[发明专利]用于鉴别并治疗白血病中对于CTA4拮抗剂的耐药性的组合物和方法

说明书

本发明涉及鉴别并治疗白血病中对于CTA4拮抗剂的耐药性的组合物和方法。特别地，本发明涉及用于鉴别并治疗伊匹单抗耐药性白血病的组合物和方法。

相关申请

基于35U.S.C.§119(e)，本申请主张2017年6月27日提交的美国临时申请62/525,401的优先权，该临时申请通过引用而整体并入本文。

技术领域

本发明涉及鉴别并治疗白血病中对于CTA4拮抗剂的耐药性的组合物和方法。更特别地，本发明涉及用于鉴别并治疗伊匹单抗(Ipilimumab)耐药性白血病的组合物和方法。

背景技术

细胞毒T淋巴细胞相关蛋白质4(CTLA4)拮抗剂(例如，伊匹单抗(Ipilimumab))可诱导一些类型的瘤形成(例如，白血病)的持久肿瘤缓解。不幸的是，很多白血病患者对使用伊匹单抗进行的治疗不产生应答。据此，在本文所述的发明之前，亟需确定更有效的预测对于CTLA4封锁的应答和耐药性的方法。

发明内容

本发明提供用于鉴别基因表达模式的技术，其区分CTLA4拮抗剂在瘤形成(例如，白血病)中的临床结果。特别地，本文的技术提供基因表达模式/签名，其鉴别可能对使用CTLA4拮抗剂诸如伊匹单抗进行的治疗具备耐药性的白血病形式。在本文所述的发明之前，该领域技术人员不了解能精确于此对CTLA4拮抗剂的应答和耐药性的任何分子签名。

一方面，本发明提供一种确定使用细胞毒T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA4)拮抗剂治疗患有白血病的受试者是否将导致所述受试者的临床受益的方法。该方法可包括下述步骤：从罹患白血病的受试者获得测试样本；测定该测试样本中至少一种白血病相关基因的表达水平；将该测试样本中该白血病相关基因的表达水平与参考样本中该白血病相关基因的表达水平比较；以及，通过该测试样本中该白血病相关基因的表达水平是否与该参考样本中该参考样本中该白血病相关基因的水平不同，确定给药CTLA4拮抗剂是否将抑制该受试者体内的白血病。

在一个阐释性的具体例中，测试样本可从白血病组织、肿瘤微环境或肿瘤浸润免疫细胞获得。

在一个阐释性的具体例中，受试者体内的临床受益可以是通过实体肿瘤的疗效评估标准(RECIST)界定的完全或部分应答；通过RECIST界定的病情稳定；或无论疾病级数或通过irRC标准界定的应答如何，仍长期存活。

在一个阐释性的具体例中，测试样本可从白血病获得，且白血病相关基因可以是CD47分子(CD47)基因。在这种情形下，如果测试样本中CD47基因的表达水平高于参考样本中CD47基因的水平，则使用CTLA4拮抗剂治疗患有白血病的受试者将不导致该受试者的临床受益。但是，如果测试样本中CD47基因的表达水平等于或低于参考样本中CD47基因的水平，则使用CTLA4拮抗剂治疗患有白血病的受试者将导致该受试者的临床受益。

在一个阐释性的具体例中，样本可包括脱氧核糖核酸(DNA)或核糖核酸(RNA)。样本可来自血浆样本、血液样本、骨髓样本、淋巴结、或白血病感染的任何部位。样本也可包括循环肿瘤细胞。

在一个阐释性的具体例中，该参考样本是从健康的正常组织、接受来自CTLA4拮抗剂的临床受益的白血病、或未接受来自CTLA4拮抗剂的临床受益的白血病获得的。

在一个阐释性的具体例中，可经由Affymetrix基因芯片杂交、下一代测序、核糖核酸测序(RNA-seq)、实时逆转录酶聚合酶链反应(实时RT-PCR)分析、免疫组化(IHC)、免疫荧光、或甲基化特异性PCR来检测该白血病相关基因的表达水平。

在一个阐释性的具体例中，可经由RNA-seq检测该白血病相关基因的表达水平，且该参考样本可以是从来自与该测试样本相同个体的健康正常组织或来自不同个体的一个或多个健康正常组织中获得的。