[发明专利]组合物

说明书

本发明涉及包含胆碱阳离子和琥珀酸根阴离子(2‑)及烟酰胺的组合的组合物，特别是饮食组合物，以及这些组合物在用于维持和增强人的大脑能量代谢、以及预防和治疗与人受试者的大脑能量代谢失衡、受损或减低相关联的症状和生理病况中的用途。

技术领域

本发明涉及包含胆碱阳离子和琥珀酸根阴离子(2-)及烟酰胺的组合的组合物，特别是饮食组合物，以及这些组合物在用于维持和增强人的大脑能量代谢、以及预防和治疗与人受试者的大脑能量代谢失衡、受损或减慢相关联的症状和生理病况中的用途。

背景技术

人体细胞(特别是大脑中的细胞)依赖于线粒体中三磷酸腺苷(ATP)产生所需的氧气。烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)是一种辅酶，在三羧酸循环的底物和复合体I线粒体之间充当氢载体NADH/NAD+，从而在氧化磷酸化期间支持ATP产生(Hinkle PC.Biochim BiophysActa.2005,1706(1-2):1-11)。在常氧(即正常的氧气供应)下，线粒体复合体I的NADH氧化占总耗氧量的90％(Lukyanova LD,Kirova YI.Front Neurosci.2015 9:320)。

烟酰胺(CAS第98-92-0号)为NAD+/NADH和维生素B3的前体。烟酰胺可在食品中发现并用作饮食补充剂。烟酰胺已包括在健康所需的基本药物清单中。(WHO Model List ofEssential Medicines.World Health Organization,2015)。已证明缺氧前2小时新鲜大脑组织切片的烟酰胺温育(5mM)会显著增加总NAD(H)含量，改善神经元恢复，增强ATP含量并防止NADH过氧化(Pavan K Shetty PK,Galeffi F.,Turner DA.Neurobiol Dis.2014,62:469–478)。

琥珀酸或其盐(琥珀酸盐)为线粒体复合体II的底物。在身体组织氧气供应不足的缺氧病况下，琥珀酸氧化可占总氧气消耗的70％至80％(Lukyanova LD,Kirova YI.FrontNeurosci.2015 9:320)。由于高酸度(pKal＝4.2和pKa2＝5.6)，富马酸在pH 7.0至pH 7.8的生理范围内完全解离，并以二羧酸根阴离子(琥珀酸)的形式存在于体内。琥珀酸在体内的转运是由SLC13家族的特定钠偶联二羧酸根阴离子转运蛋白介导的。但是，由于在大脑血管或脉络膜丛中均未发现二羧酸根阴离子转运蛋白，因此没有针对琥珀酸或其盐穿过血脑屏障的特定转运系统。(Chen X等人，J Clin Invest 1999,103(8):1159-68)。与此相一致，已严格证明二羧酸盐不能在体内穿透BBB(Hassel B等人，J Neurochemistry 2002,82:410-419)。由于缺乏跨血脑屏障的运输能力，口服施用琥珀酸及其盐通常对中枢神经系统疾病(CNS)的治疗无效。

琥珀酸的胆碱盐(2∶1)(以下称DISU或琥珀酸胆碱(2∶1)盐)是一种琥珀酸的特定盐，已被证明在治疗动物中枢神经系统障碍和增强认知功能方面具有惊人的效果(US 7,666,90；US 8,673,977)。此外，已证明DISU盐能够减缓全脑ATP的下降，特别是它对全脑缺血期间的大脑能量代谢具有保护作用(Pomytkin I，Semenova N.Dokl Biochem Biophys2005,403:289-92)。使用DISU治疗可以在慢性脑低灌注模型中保护动物的认知功能(Storozheva Z等人，BMC Pharmacol 2008,8:1)。