[发明专利]美卡奥美坎替的合成

说明书

本文提供了美卡奥美坎替二盐酸水合物和多种中间体的合成。

技术领域

本发明提供了制备美卡奥美坎替(omecamtiv mecarbil)的方法和美卡奥美坎替的新中间体，以及中间体的合成方法。

背景技术

心脏肌节是心脏肌肉收缩的基本单位。心脏肌节是由心肌肌球蛋白、肌动蛋白和一组调节蛋白构成的高度有序的细胞骨架结构。小分子心肌肌球蛋白激活剂的发现和开发将产生针对急性和慢性心力衰竭和扩张型心肌病(DCM)以及与左和/或右心室收缩功能障碍或收缩功能储备相关病症的有希望的治疗。心肌肌球蛋白在心肌细胞中是细胞骨架动力蛋白。心肌肌球蛋白直接负责将化学能转化为机械力，导致心肌收缩。

现有的增强肌肉收缩药(例如β-肾上腺素能受体激动剂或磷酸二酯酶活性抑制剂)会增加细胞内钙的浓度，从而增加心脏肌节的收缩力。然而，钙水平的增加，加快了心肌收缩的速度并且缩短了收缩期射血时间，这与潜在的威胁生命的副作用有关。与此相反，心肌肌球蛋白激活剂的作用机制是直接刺激心肌肌球蛋白动力蛋白的活性，而不增加细胞内钙的浓度。这些心肌肌球蛋白激活剂加速了肌球蛋白酶促循环的限速步骤，并使其转变为有利于产生力的状态。该机制并非加快了心脏收缩的速度，而是延长了收缩期射血时间，导致心肌收缩力和心输出量以氧气效率潜在更高的方式增加。

通过引用并入本文的美国专利号7,507,735披露了一类具有以下结构的化合物，包括美卡奥美坎替(AMG 423，CK-1827452)：

美卡奥美坎替是心脏肌球蛋白(引起心脏收缩的动力蛋白)的首见新型(first inclass)直接激活剂。目前正在评估该美卡奥美坎替在静脉内和口服配制品中作为心力衰竭的潜在治疗方法，目的是为在住院和门诊患者设置中建立新的连续护理。

存在对解决了API生产所特有问题的美卡奥美坎替的工业化制造过程的持续需求，这些问题包括良好的药品生产质量管理规范(GMP)要求和监管机构的批准(例如，美国食品和药物管理局和欧洲药品管理局(US FDA和EMA))。

发明内容

本文提供了哌嗪甲酸甲酯(PMEC)磷酸盐(例如，PMEC磷酸盐水合物盐)。PMEC替代性地被称为哌嗪-1-甲酸甲酯。

本文进一步提供了合成PMEC磷酸盐的方法，该方法包括：a)将哌嗪和氯甲酸甲酯混合以形成PMEC；(b)将PMEC和0.5摩尔当量的磷酸混合，以形成PMEC磷酸盐；和(c)任选地从步骤(b)的混合物中过滤PMEC磷酸盐。在一些情况下，步骤(a)在产生PMEC磷酸盐水合物(其中PMEC与水的比率为约2:1)的水溶液中进行。在多种情况下，步骤(a)在20℃至55℃的温度下进行1至12小时。在一些情况下，将步骤(a)中形成的PMEC分离为在二氯甲烷、二氯乙烷、2-甲基四氢呋喃或其混合物中的溶液。更具体地，可以通过以下方式进行分离：(i)用有机溶剂洗涤从步骤(a)所得的PMEC；(ii)通过添加碱将pH调节为8至14以形成碱性水溶液；和(iii)用二氯甲烷、二氯乙烷、2-甲基四氢呋喃或其混合物从步骤(ii)的碱性水溶液中提取PMEC。