[发明专利]用于治疗胆汁酸腹泻、与小肠切除术或胆囊切除相关的腹泻、和短肠综合征的方法和组合物

说明书

本文提供了用于治疗胆汁酸腹泻、短肠综合征(SBS)和胆囊切除术相关腹泻的方法，提供对有此需要的患者施用足以治疗腹泻用量的氯离子转运抑制剂来进行。在具体的实施方案中，用足以治疗腹泻的用量的氯离子转运抑制剂治疗患有SBS的婴儿和青少年。治疗腹泻包括治疗腹泻以及与腹泻相关的疼痛、腹部不适和其他症状。在一个实施方案中，氯离子转运抑制剂为crofelemer。

技术领域

本发明涉及使用来自龙血巴豆(C.lechleri)的原花青素聚合物组合物，例如crofelemer，预防、改善和/或治疗胆汁酸腹泻或与短肠综合征(SBS)或胆囊切除相关的分泌性腹泻的方法。

背景技术

胆汁酸腹泻

胆汁酸由胆固醇在肝脏中合成，并以缀合形式转运入胆管。然后它们积聚并储存在胆囊中，其中它们在进食刺激的胆囊收缩后流入十二指肠。递送入肠腔后，绝大多数被回肠远端吸收到门脉循环中并返回肝脏。肝细胞的特定转运系统吸收胆汁酸，然后它们又被分泌到胆汁中。该再循环过程称为肠肝循环。在此再循环过程中，大多数胆汁酸被回肠吸收。通常少于10％的肠道胆汁酸会逃脱重吸收并在粪便中消除。(Pattni等人,BritishMedical Bulletin,第92卷,第1期,2009年12月1日,第79–93页)。

当大量胆汁酸进入大肠时，它们会刺激结肠中的水分泌和肠蠕动，从而引起慢性腹泻的症状，称为胆汁酸腹泻或胆汁酸吸收不良。胆汁酸腹泻可继发于胃肠道疾病或可能是与胆汁酸过多产生或胆汁吸收不良有关的原发性疾病。基于目前对该病的了解，胆汁酸腹泻可分为三类。1型涉及回肠切除或回肠炎症(例如克罗恩病)继发的胆汁酸吸收不良。2型是主要形式，并且涉及特发性胆汁酸吸收不良或过度产生有关。3型是继发于各种胃肠道疾病的一种形式，包括胆囊切除术(胆囊切除)、迷走神经切断术、小肠肠细菌生长过度、放射性肠病、乳糜泻、慢性胰腺炎和囊性纤维化(Pattni表2.)。

由于专门的胆汁酸转运蛋白在回肠中高度表达，因此回肠在吸收胆汁盐的糖和牛磺酸缀合形式时非常有效。(Dawson等人,J.Lipid Research,2009；50(12):2340–57)。当这些专门转运蛋白的表达减少时，肠对胆汁酸重吸收的效率就会降低(1型胆汁酸吸收不良)。如果肠胃手术影响肠蠕动或小肠细菌过度生长使胆汁酸解缀合，则吸收效率较低(3型胆汁酸吸收不良)。极少数患者没有明显的潜在疾病/状况(2型胆汁酸吸收不良)，并且胆汁酸转运蛋白基因中可能有突变。(Oelkers等人,J.of Clinical Investigation,199；99(8):1880–7)。

胆汁酸多价螯合剂是用于治疗胆汁酸吸收不良的主要活性剂。粉末状的考来烯胺、氢氧化铝和考来替泊均已使用多年。令人遗憾地，许多患者发现它们难以忍受。虽然腹泻可能会改善，但其他症状例如疼痛和腹胀可能会加重。

短肠综合征