[发明专利]稳定的嵌合FAB

权利要求书

1.一种嵌合异二聚体，其包含：

a) 第一免疫球蛋白重链多肽构建体(H1)，其包含重链恒定结构域1 (CH1)序列和重链可变结构域(VH)序列，以及

b) 第一嵌合免疫球蛋白轻链多肽构建体(L1)，其包含κ轻链恒定结构域(Cκ)序列和λ轻链可变结构域(Vλ)序列，所述Vλ序列包含一个或多个稳定的氨基酸修饰，与不具有所述稳定的氨基酸修饰的对应野生型嵌合异二聚体相比，所述稳定的氨基酸修饰增加所述嵌合异二聚体的热稳定性，

其中H1和L1形成与第一表位结合的第一Fab区。

2.根据权利要求1所述的嵌合异二聚体，其中所述Vλ序列在所述Cκ序列与所述Vλ序列之间的界面处的一个或多个氨基酸处包含一个或多个稳定的氨基酸修饰。

3.根据权利要求2所述的嵌合异二聚体，其中所述Vλ序列在选自残基80、83、105和106中的一个或多个的位置处包含一个或多个稳定的氨基酸修饰，其中所述氨基酸残基的编号是根据Kabat。

4.根据权利要求3所述的嵌合异二聚体，其中残基83被疏水性氨基酸取代。

5.根据权利要求4所述的嵌合异二聚体，其中所述疏水性氨基酸为F、L、I、V或A。

6.根据权利要求3所述的嵌合异二聚体，其中残基83被极性不带电荷的氨基酸取代。

7.根据权利要求6所述的嵌合异二聚体，其中所述极性不带电荷的氨基酸是S、T、H、N或Q。

8.根据权利要求3所述的嵌合异二聚体，其中残基83被A、F、I、V、L、T、S、N、H或Q取代。

9.根据权利要求8所述的嵌合异二聚体，其中残基83被A取代。

10.根据权利要求3所述的嵌合异二聚体，其中残基105被带负电荷的氨基酸取代。

11.根据权利要求10所述的嵌合异二聚体，其中所述带负电荷的氨基酸为D或E。

12.根据权利要求3所述的嵌合异二聚体，其中残基105被极性不带电荷的氨基酸取代。

13.根据权利要求12所述的嵌合异二聚体，其中所述极性不带电荷的氨基酸为N或Q。

14.根据权利要求3所述的嵌合异二聚体，其中残基105被E、D、N或Q取代，并且残基106被I、L或M取代。

15.根据权利要求1所述的嵌合异二聚体，其中所述Vλ序列在残基85处包含一个或多个稳定的氨基酸修饰，其中所述残基的编号是根据Kabat。

16.根据权利要求15所述的嵌合异二聚体，其中残基85被极性不带电荷的氨基酸取代。

17.根据权利要求16所述的嵌合异二聚体，其中所述极性不带电荷的氨基酸是S、H或Q。

18.根据权利要求15所述的嵌合异二聚体，其中残基85被疏水性氨基酸取代。

19.根据权利要求18所述的嵌合异二聚体，其中所述疏水性氨基酸为V或A。

20.根据权利要求15所述的嵌合异二聚体，其中残基85被T V、N、A、Y、S、H或Q取代。

21.根据权利要求1至20中任一项所述的嵌合异二聚体，其中所述Vλ序列在选自残基83、85、105和106的位置处包含稳定的氨基酸修饰的组合。