[发明专利]经鼻给药用医药组合物

说明书

本发明的目的在于，提供一种通过提高利福平向脑的直接转移性、抑制向肝脏的首次通过，从而可长期给药的利福平的投药技术。含有选自利福平、其衍生物、及它们的盐中的利福平类作为有效成分、用于痴呆症的预防或治疗的经鼻给药用医药组合物，通过提高利福平向脑的直接转移性、抑制向肝脏的首次通过，可长期给药。

技术领域

本发明涉及一种医药组合物，其为经鼻给药用医药组合物，治疗效果高且副作用得到抑制，从而对痴呆症的预防或治疗有用。

背景技术

痴呆症有因脑血管障碍而发病的脑血管性痴呆症、和异常蛋白质积聚于脑中而发病的变性性痴呆症。后者有β-淀粉样蛋白(Aβ)和tau积聚的阿尔茨海默病(AD)、tau或TDP-43积聚的额颞叶痴呆症(FTD)、α-突触核蛋白积聚的路易小体痴呆症(DLB)等。认为这些蛋白质在脑内形成寡聚体，并损害神经细胞的功能而发病。基于该想法，正在开发具有抑制这些蛋白质的产生、抑制寡聚体的形成、将凝集的蛋白质从脑中除去等作用的药来作为变性性痴呆症的治疗药。

例如，对于AD，已经开发了与Aβ的产生有关的酶(β-分泌酶或γ-分泌酶)的抑制药、将Aβ从脑中除去的Aβ疫苗、Aβ抗体等，供于临床试验。但是，迄今为止，由于出现出乎意料的副作用或没有产生所期待的药效等理由，其大部分在临床上失败。

另一方面，作为抗生素而众所周知的利福平因其抗菌作用，一直以来被用作经口药。进而，还已知利福平具有自由基除去作用，作为其作用之一，报道有与抑制Aβ凝集反应有关(参照非专利文献1)。

现有技术文献

非专利文献

非专利文献1：Tomiyama,T.外6名著、“Inhibition of amyloid beta proteinaggregation and neurotoxicity by rifampicin.Its possible function as ahydroxyl radical scavenger.”、J Biol Chem、1996年、Vol.271、p.6839-6844

发明内容

发明所要解决的问题

认为以AD为对象的临床试验中的Aβ标靶药(Aβ产生酶的抑制药、Aβ疫苗、Aβ抗体等)的失败原因在于，如果不考虑副作用的问题，则在于给药时期过晚。即，认为除去Aβ如果不是在神经细胞开始死亡的痴呆症发病前则没有意义。因此，Aβ标靶药的作用应该不是在于治疗而在于预防。需要说明的是，报道有即使通过tau标靶药中最初进入临床试验的tau凝集抑制药，在以AD为对象的临床试验中，也没有看到认知功能改善作用。认为该结果也显示出，即使是tau标靶药，在痴呆症发病后给药也过晚。

但是，现在许多开发中的治疗药并不是在预防性给药的前提下开发的，在费用、副作用、给药法等方面存在问题。另一方面，为了预防痴呆症而投药时，由于发病时间不清楚，因此，需要设想相当长的期间作为投药期间。

另一方面，本发明人发现：利福平在活体外会抑制Aβ、tau、α-突触核蛋白的寡聚体形成；并且在对积聚Aβ的AD的模型小鼠或积聚tau的FTD的模型小鼠经口给药时，可抑制这些蛋白质寡聚体的脑内积聚，使小鼠的认知功能恢复。因此，本发明人研究了利用利福平的这种作用，以将一直以来用作抗生素的经口药利福平重新定位为痴呆症预防药，使其实用化。

但是，进行这样的研究的结果面临如下问题：利福平引起的肝损害或药物相互作用等副作用是严重的，因此，不能在以利福平为预防药的前提下长期服用。在此的药物相互作用是指以下现象：利福平在肝细胞中诱导与药物代谢有关的细胞色素P450(CYP)和P-糖蛋白，从而使同时服用的其它药的效果减弱。