[发明专利]晶体形式的N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(1-三氟甲基-环丙基)-苯基]-乙酰胺

说明书

本发明涉及晶体形式的N‑[1‑(5‑氰基‑吡啶‑2‑基甲基)‑1H‑吡唑‑3‑基]‑2‑[4‑(1‑三氟甲基‑环丙基)‑苯基]‑乙酰胺，包含所述晶体形式的药物组合物及其在治疗或预防涉及T型钙通道的疾病或病症中用作T型钙通道阻滞剂的用途。

本发明涉及晶体形式的N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(1-三氟甲基-环丙基)-苯基]-乙酰胺(以下也称为“化合物”)，包含所述晶体形式物的药物组合物及其在治疗或预防涉及T型钙通道的疾病或病症中用作T型钙通道阻滞剂的用途，特别是在预防和/或治疗癫痫；睡眠障碍；睡眠困扰；疼痛；神经系统疾病，其选自原发性震颤、帕金森氏病、精神分裂症、抑郁症、焦虑症、精神病、神经退行性疾病、自闭症和药物成瘾；心血管疾病，其选自高血压、心律不齐、房颤、先天性心力衰竭和心脏传导阻滞；癌症；糖尿病；或糖尿病性神经病中的用途。

化合物及其作为T型钙通道阻滞剂的活性先前已在WO2015/186056中描述。

附图说明

图1显示呈晶体形式1的化合物的X-射线粉末衍射图，其中X-射线粉末衍射图系针对Cu Kα辐射展示。X-射线衍射图显示，相较于图中最强峰，在所指示的折射角2θ处具有以下百分比的相对强度(相对峰强度于括号中给出)的峰(报告在3-30°2θ范围内具有大于或等于10％的相对强度的经选择峰)：4.7°(26％)、9.3°(17％)、12.0°(17％)、14.1°(60％)、16.3°(32％)、18.4°(36％)、20.1°(100％)、21.8°(22％)、24.7°(49％)和28.6°(21％)。

图2显示呈晶体形式2的化合物的X-射线粉末衍射图，其中X-射线粉末衍射图系针对Cu Kα辐射展示。X-射线衍射图显示，相较于图中最强峰，在所指示的折射角2θ处具有以下百分比的相对强度(相对峰强度于括号中给出)的峰(报告在3-30°2θ范围内具有大于或等于10％的相对强度的经选择峰)：10.9°(17％)、12.4°(32％)、12.8°(71％)、13.2°(12％)、15.7°(28％)、16.3°(25％)、18.0°(65％)、18.3°(100％)、21.1°(30％)和29.3°(21％)。

在图1和图2的X射线衍射图中，在水平轴上绘制了折射角2θ(2)，在垂直轴上绘制了计数。

为避免任何疑问，上文所列示的峰阐述图1至2中所示的X-射线粉末衍射的实验结果。应理解，与上文峰清单相比，仅需要选择特征峰以充分且明确表征本发明呈相应晶体形式的化合物。

本发明的详细描述

1)本发明的第一实施方案涉及晶体形式的N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(1-三氟甲基-环丙基)-苯基]-乙酰胺(化合物)，其特征在于：

a.在X射线粉末衍射图中，在以下折射角2θ处存在峰：4.7°、14.1°和20.1°(形式1)；或者

b.在X射线粉末衍射图中，在以下折射角2θ处存在峰：12.8°、18.0°和18.3°(形式2)。

应当理解，根据实施方案1)的晶体形式包含呈游离碱的晶体形式(即，不是盐的形式)的化合物。此外，所述晶体形式可包含非配位和/或配位溶剂。配位溶剂在本文中用作晶体溶剂化物的术语。同样地，非配位溶剂在本文中用作物理吸附或物理截留的溶剂的术语(根据以下文件中的定义：Polymorphism in the Pharmaceutical Industry(Ed.R.Hilfiker,VCH,2006),Chapter 8:U.J.Griesser:The Importance of Solvates)。两种晶体形式(晶体形式1和晶体形式2)均不包含配位水，但是可以包含非配位水或另一种非配位溶剂。

晶体形式1的化合物具有通过DSC测得的为T＝147±2℃的熔点。根据Ph.Eur，晶体形式1的化合物不吸湿。