[发明专利]微组织区室装置

说明书

本发明涉及微组织区室装置，其包括区室结构(1)，所述区室结构(1)具有以下：上表面(2)以及与其基本上共面的下表面(3)，以及适合于容纳液体体积中的一种或多种微组织(5)的至少两个孔(4)，每个孔具有含有给定直径的下部区段(4a)，与其同轴地定向的具有扩大直径的上部区段(4b)，以及将至少两个孔彼此流体连接的至少一个导管(6)，以及布置在孔上方的至少一个空间(13)。至少一个孔在其上部区段具有溢流结构(9)，所述溢流结构防止所述孔中包含的液体体积扩散或溢流到空间(13)内(图4A)。

技术领域

本发明涉及3D组织培养及其在药物测试中的应用领域。

背景技术

3D组织培养越来越多地用于测试或筛选化合物的毒性、免疫原性或疗效。在一个具体实施方案中，使彼此连接的一系列不同或相似的3D组织培养物暴露于相同的测试化合物，以(i)调查化合物对不同组织之一具有的不同效应，并且(ii)能够考虑响应此类暴露，在不同组织之间的潜在通讯或串扰。

这些装置有时被称为“芯片上的器官(organ-on-a-chip)”，甚至被称为“芯片上的生物”或“芯片上的机体”。最近，它们被概括为“微生理系统”。微生理系统将微流体技术与细胞/组织培养组合，并且能够以目的定义在最小生物学可接受规模下，在体外模拟人(或任何其它动物物种的)生物学。

存在根据其公开的许多装置和方法，例如，微组织球状体可以在芯片内部形成，并且在一段时间内处于流动下在其中进行培养。参见Ruppen等人(2015)，Occhetta等人(2015)，Kwapiszewska等人(2014)，Jin等人(2011)，Hsiao等人(2009)，Torisawa等人(2007)或Wu等人2008)。

然而，仅存在少数几种，其中通过使用专用平台在外部形成微组织球状体，然后才将其转移且装载到微流体培养芯片内。

在这些实施方案中，微组织球状体或吸取成大(就微组织的大小而言大)储库(也称为穿透小室(trans-well)，Maschmeyer等人2015)，或使用专门设计的微流体结构进行捕获(Ruppen等人，2014)。

首先，储库具有相对较大的体积，并且如果球状体相互接触，在一段时间内形成较大的组织团块，则存在球状体合并的风险。第二点相当麻烦，取决于流动并且难以施加用于常规使用。球状体的卸载很困难，如果没有破坏则是不可能的。

Kim等人(2015，2016)公开了垂直于微流体通道的装载通道，微组织通过所述装载通道被引导到微区室内。在这个装置中，必须将平台倾斜以将球状体向前推入区室内，所述球状体非固定地位于其中。在一段时间内，球状体可以在培养期间逃逸回到装载通道内，该装载通道构成相对较大的死体积，并且球状体不能直接接近，且因此难以卸载。装载通道通过插入装载端口内的销钉封闭。这是手动的、非自动化的过程，易于将气泡引入系统内，由于在引入过程中的泵效应而置换微组织球状体，并且具有由于并非完全紧密配合而泄漏的风险。

相同的考虑因素适用于类器官，其是在体外产生的器官的微型化和简化版本，且意欲模拟器官的微观解剖学，以及精密组织切片(precision cut tissue slice)，其是组织的离体的活外植体，具有可复制性、明确定义的厚度，以及3D组织球状体、拟胚体和小岛状物。

为此，在下文中将微组织球状体、类器官精密组织切片、3D组织球状体、拟胚体和小岛状物称为“微组织”。本文关于微组织球状体的所有公开内容和结论同样确实适用于类器官和精密组织切片。

发明内容

本发明的一个目的是提供允许同步培养两种或更多种微组织，并且使其同步暴露于一种或多种测试化合物的装置，所述装置允许微组织简单无误且自动化兼容地沉积在各个培养孔中，并且将其取出用于下游分析。

本发明的另一个目的是提供允许在两个或更多个微组织区室之间的连续或变化以及单向或双向流动条件下，在微组织区室中培养微组织的装置。