[发明专利]包含表二硫二氧代哌嗪化合物或其衍生物或其药学上可接受的盐、用于预防或治疗肺动脉高压的药物组合物

说明书

本发明涉及包含表二硫二氧代哌嗪(ETP)化合物或其衍生物或其药学上可接受的盐、用于预防或治疗肺动脉高压的药物组合物。

技术领域

本发明涉及用于预防或治疗肺动脉高压的药物组合物，其包含表二硫二氧代哌嗪(ETP)化合物或其衍生物或其药学上可接受的盐。

背景技术

肺动脉是将血液从右心室输送到肺以供氧的动脉，且肺动脉高压的定义是：静歇时平均肺动脉压大于或等于25mmHg或运动期间平均肺动脉压为 30mmHg。肺动脉高压分为“原发性肺动脉高压”，其是尚无发现具体原因的情况，和特定疾病“相关性肺动脉高压”，其是由于特定诱发疾病继发产生。后一种情况的例子包括与遗传相关的家族性肺动脉高压，且与特定疾病相关的肺动脉高压可能由胶原蛋白血管疾病(例如系统性硬化症、系统性红斑狼疮等)、门静脉高压、HIV感染、先天性心脏病以及药物或毒素如食欲抑制剂或可卡因。特定疾病相关性肺动脉高压在自发性进展、组织病理学发现、对治疗的反应等方面与原发性肺动脉高压无明显差异。女性原发性肺动脉高压的发病率是男性的 1.7倍，并且可能发生在所有年龄层，但常见于20多岁和30多岁的人群中。大约有7％的患者具有称为BMPR2的基因突变的家族史，通过该基因似乎可以遗传常染色体显性性状。患有肺动脉高压的患者可能会出现如呼吸急促(呼吸困难)、晕厥、头晕、外周水肿(例如下肢水肿)、无力感、食欲不振、心律加快、头痛、心前区疼痛、紫绀等症状。此外，其可能伴随着雷诺现象，即手指和脚趾容易变冷并变蓝。患有肺动脉高压的患者通常最初会遭受误诊，例如受到哮喘的影响或压力过大，导致呼吸困难。平均2.5年后，就可以正确诊断出患者。

为了治疗肺动脉高压，可以进行外科手术干预，例如介入性房间隔造瘘术、肺移植、心肺移植等，但是由于费用高和手术干预的风险，药物治疗是优选的。当前，有使用一般血管扩张剂作为治疗肺动脉高压的药物的方法，但是大多数血管扩张剂是钙通道阻滞剂，由于它们通常对肺动脉高压没有显著作用并且具有与施用相关的副作用，因此难以应用。因此，有必要发现一种有效用于肺动脉高压的治疗剂。

发明内容

技术问题

本发明人已经证实，在表二硫二氧代哌嗪环中具有分子内二硫键的表二硫二氧代哌嗪化合物或其衍生物减轻了实验动物模型中的肺动脉高压的症状，从而完成了本发明。

技术方案

本发明提供了用于预防或治疗肺动脉高压的药物组合物，其包含在表二硫二氧代哌嗪环中具有分子内二硫键的表二硫二氧代哌嗪化合物或其衍生物或其药学上可接受的盐。

有益效果

包含表二硫二氧代哌嗪(ETP)化合物或其衍生物的本发明的药物组合物可通过有效阻断MCT诱导的肺动脉高压的大鼠模型中肺动脉壁的增厚来预防或治疗肺动脉高压，因此可以防止心脏、尤其是右心室变得过度肥大。

附图简述

图1是放大图，示出了从对照组、单野百合碱(MCT)施用组和在MCT施用后用5,7-二甲基-2,3-二硫杂-5,7-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-6,8-二酮(A-2)施用的实验组切除的心脏的HE染色结果。

图2的图比较了从对照组、MCT施用组和在MCT施用后用剂量依赖性 A-2施用的实验组切下的心脏中右心室与左心室和心脏间隔的总和的重量比。

图3的图比较了从对照组、MCT施用组和在MCT施用后用剂量依赖性 A-2施用的实验组切下的肺动脉壁的平均厚度。

图4的图比较了从对照组、MCT施用组和在施用MCT后分别用2,3-二硫杂-5,7-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-6,8-二酮(A-1)、4,5,7-三甲基-2,3-二硫杂-5,7-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-6,8-二酮(A-3)和7-(4-甲氧基苄基)-2,3-二硫杂-5,7-二氮杂双环 [2.2.2]辛烷-6,8-二酮(A-6)施用的实验组切除的整个心脏和右心室的形态和大小。