[发明专利]治疗阿尔茨海默病的组合物和方法

说明书

本发明公开了通过靶向AD发病机理中的STAT1‑CH25H新通路来治疗或预防或延迟受试者阿尔茨海默病(AD)发作的方法，特别是通过向受试者施用药学有效量的STAT1抑制剂、CH25H抑制剂或25‑OHC抑制剂，例如3‑羟基‑3‑甲基‑戊二酰辅酶A(HMG‑CoA)还原酶抑制剂，如辛伐他汀。

发明领域

本发明总体上涉及药剂及其在疾病治疗中的用途领域，特别是靶向并抑制信号转导与转录激活因子1(STAT1)，如胆固醇25-羟化酶(CH25H)和25-羟基化胆固醇(25-OHC)的药剂；以及所述药剂在管理生理状况中的用途，尤其是通过减少淀粉样β沉积物来治疗和/或预防各种疾病，包括中枢神经系统疾病、神经退行性疾病(例如阿尔茨海默病)和其他疾病。

背景技术

随着人口寿命的增加，阿尔茨海默病(AD)成为全球范围内普遍存在的健康问题。AD患者的记忆力、方向感、判断力和推理能力都遭受了认知下降(Tanzi和Bertram 2005)。通常，疾病发展到导致死亡的最后阶段大约需要10年。到目前为止，尚无治愈或预防性治疗方案。

淀粉样前体蛋白(以下称为APP)的代谢产物Aβ蛋白的沉积及其在脑中的毒性被认为是AD发展的主要诱因(Selkoe 2001)。Aβ是在AD患者的老年斑中鉴定出的蛋白质组分(Ikeda，Wong等，1987；Cole，Masliah等，1991)。从生物学上讲，Aβ是通过连续切割淀粉样蛋白-β前体蛋白(APP)产生的，这种切割形成了不同大小的片段。药物研究已经确定Aβ42是促成AD发展的最具致病性的形式(Roher，Chaney等，1996；Morelli，Prat等，1999)。Aβ42的产生是APP的β-和随后的γ-切割的结果(Citron 2010，De Strooper，Vassar等人2010)。该不溶性Aβ42片段在细胞外空间聚集形成斑块。几项证据表明，Aβ42的可溶性低聚物毒性更大。Aβ42的存在对突触活性有影响。Aβ42的积累可潜在地引起异常的神经网络活动和突触抑制(Palop和Mucke 2009)。

转基因小鼠模型中的临床前研究表明，免疫疗法在预防AD和朊病毒疾病方面具有巨大的功效(Wisniewski 2012)。在Aβ是AD核心分子的基础上，已经开发了一些通过小分子或免疫疗法消除Aβ的策略(Tabira 2011，Huang和Mucke 2012，Ozudogru和Lippa 2012，Delrieu，Ousset等人2014)。尽管Aβ定向免疫在AD的小鼠模型中展现了很好的结果，但是向人类的有效治疗的转化仍然具有挑战性。

在主动疫苗接种试验中，已经接受主动免疫的个体相对于未免疫对照显示出斑块负荷显著降低以及Aβ显著降低。无论结果如何令人鼓舞，治疗组在长期存活率、发展为严重痴呆的时间和认知功能方面均未见改善(Holmes，Boche等人，2008年)。最近有两项针对Aβ的被动免疫大型III期试验也没有获得临床益处的证据(Doody，Thomas等，2014，Salloway，Sperling等，2014)。因此，业界期望找到全新的AD治疗或预防疗法。

发明简介

一方面，本发明是通过向受试者施用药学有效量的STAT1抑制剂来治疗受试者的阿尔茨海默病(AD)的方法。在一个实施方案中，所述STAT1抑制剂是针对IFN或IFN受体的抗体。在另一个实施方案中，所述STAT1抑制剂是针对IL-6或IL6受体的抗体。在另一个实施方案中，所述STAT1抑制剂是抑制JAK1和JAK3的制剂。在又一个实施方案中，所述STAT1抑制剂是减少STAT1磷酸化的制剂。在另一个实施方案中，所述STAT1抑制剂是防止STAT1易位进入细胞核的制剂。在另一个实施方案中，所述STAT1抑制剂是针对STAT1的RNAi剂。