[发明专利]制备含药脂质体的方法

说明书

本发明提供了制备含有增加浓度的疏水性治疗剂以及改善的稳定性的脂质体的方法及其用途。在某些实施方案中，脂质体是在不加热，不使用有机溶剂、蛋白质和/或无机盐的情况下制备的。

相关申请的交叉引用

本申请是2017年5月12日提交的申请号15/593,586的部分继续申请(Continuation-in-Part Application)，该申请是2013年11月25日提交的美国申请号14/088,657的部分继续申请(Continuation-in-Part Application)，该申请是2010年9月23日提交的美国专利申请号12/889,305、现在专利号8,591,942的专利的继续申请(Continuation Application)，该申请依据35 U.S.C.§119要求了2009年9月23日提交的美国临时专利申请号61/245,185的优先权。上述申请的公开内容通过引用整体合并于此。

背景技术

药物的生物利用度在很大程度上取决于药物的溶解度和稳定性。已经采用了许多方法来改善药物的生物利用度，包括但不限于调节pH、将药物结合在去污剂的胶束中、在有机溶剂中溶解、与环糊精或其他聚合物络合以及将药物包囊在脂质体双分子层中(Strickley,R.G.，Pharmaceutical Research，No.21，2004：201-230)。药物本身或用于溶解药物的赋形剂都可能具有如过敏反应或溶血等副作用。

众所周知，溶剂(例如乙醇，丙二醇，聚乙二醇，二甲基乙酰胺，二甲基亚砜(“DMSO”))，络合剂(例如烟酰胺)和表面活性剂(例如油酸钠)是溶血的，因此，不适合用于注射溶液。在可注射产品中使用有机溶剂的其它限制还包括沉淀，疼痛和注射引发的发炎。

脂质体是由被以同心双分子层(薄层)形式形成的脂质膜围绕的中央水腔构成的微观的脂质囊泡。脂质体能够掺入亲水性物质(在水腔内部)或疏水性物质(在脂质膜中)。脂质体可以是具有单个脂质双分子层的单层囊泡(“UMV”)，或者具有一系列脂质双分子层(也称为“寡层囊泡”)的多层囊泡(“MLV”)。所述多层囊泡的直径大小通常为0.2μm至10μm。例如WO 98/006882。尽管在制剂中通常采取抗溶血措施，但由于脂质体与赋形剂的不相容性或脂质体在制剂中的不稳定性，在制剂中维持足够量的脂质体不太可行。此外，通常难以重组含有疏水性药物的冻干制剂。例如，多烯紫杉醇，油酸钠和脂质体的重组就是这种情况。此外，脂质体在含有浓缩有机溶剂的制剂中不稳定。

直径小于0.2μm(例如，在0.02和0.2μm之间)的单层囊泡通常被称为小单层囊泡(“SUV”)。直径大于0.45μm(在某些情况下大于1μm)的单层囊泡通常被称为大单层囊泡(“LUV”)。

脂质体的双分子层最通常包含磷脂，但也可以包含脂质，包括但不限于脂肪酸，脂肪酸盐和/或脂肪醇。除其他因素外，脂质体的性质取决于成分的本性。因此，如果要获得具有某些特性的脂质体，则必须考虑其极性基团的电荷和/或其脂肪酸链的长度和饱和度。

另外，脂质体的性质是可以修饰的，例如，将胆固醇和其他脂质掺入膜中，改变脂质双分子层的数量，或共价结合天然分子(例如，蛋白质，多糖，糖脂，抗体，酶)或合成的分子(例如，聚乙二醇)到表面。在水性介质中存在许多磷脂任选地与其他脂质或胆固醇组合，以获得脂质体。根据制备方法和所用脂质，可以获得不同大小、结构和性质的囊泡。

关于脂质体的形成要考虑的另一个重要参数是脂质双分子层的刚性。形成部分双分子层的水合脂质可以处于液晶(流体)或凝胶状态。随着温度升高，凝胶状态转变为液晶状态。该转变在转变温度(Tc)下发生，该温度特定于每种脂质。Tc与链长成正比，与脂肪酸的不饱和度成反比，并取决于极性基团的性质。