[发明专利]作为ROCK抑制剂的5元和二环杂环酰胺在审
| 申请号： | 201880045773.8 | 申请日： | 2018-07-11 |
| 公开（公告）号： | CN110869363A | 公开（公告）日： | 2020-03-06 |
| 发明（设计）人： | P·W·格伦茨;V·拉德基塔;I·德卢卡;G·O·托拉;T·K·玛莎勒;R·坦吉拉拉;K·泰亚加拉简 | 申请（专利权）人： | 百时美施贵宝公司 |
| 主分类号： | C07D403/12 | 分类号： | C07D403/12;C07D231/20;C07D231/22;C07D231/56;C07D401/04;C07D417/12;C07D417/14;C07D491/04;C07D495/04;C07D519/00;A61P21/00;A61P9/00;A61P29/00 |
| 代理公司： | 北京坤瑞律师事务所 11494 | 代理人： | 封新琴 |
| 地址： | 美国新*** | 国省代码： | 暂无信息 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 作为 rock 抑制剂 二环杂环酰胺 | ||
1.一种式(I)化合物或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，
其中：
环A选自包含碳原子及1至4个选自N、O和S的杂原子的5元杂芳基，及二环杂环；
R1选自H和C1-4烷基；
R1a为C(O)R4；或R1和R1a同与其连接的氮原子一起形成式(Ia)的环；
R2选自H、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、-(CR10R10)nC3-10碳环，和包含碳原子及1至4个选自N、NR8、O和S(O)p的杂原子的-(CR10R10)n-4至15元杂环，其中所述烷基、烯基、炔基、碳环和杂环经1至4个R7取代；
R3在每次出现时独立地选自H、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-4烷基硫基、C1-4卤烷基、-CH2OH、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、CN、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CO2H、-CH2CO2H、-CO2(C1-4烷基)、-CO(C1-4烷基)、-CH2NH2、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-OCH2CO2H、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHSO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-C(＝NH)NH2、碳环和杂环，其中所述烷基、烯基、烷氧基、烷基硫基、卤烷基、碳环和杂环经0至4个R9取代；
R4选自-(CR10R10)nC3-10碳环，和包含碳原子及1至4个选自N、NR8、O和S(O)p的杂原子的-(CR10R10)n-4至15元杂环；其中所述碳环和杂环经1至4个R7取代；
R5为H；或R2和R5一起形成＝O；或R2和R5同与二者连接的碳原子一起形成碳环或杂环，其中所述碳环和杂环经1至4个R7取代；
R6选自H、C1-4烷基、-(CR10R10)nC3-10碳环，和包含碳原子及1至4个选自N、NR8、O和S(O)p的杂原子的-(CR10R10)n-4至15元杂环，其中所述烷基、烯基、碳环和杂环经1至4个R7取代；条件是R2、R5和R6不均为H；
R7在每次出现时独立地选自H、＝O、NO2、卤素、C1-7烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、CN、OH、CHF2、CF3、-(CH2)n-CO2H、-(CH2)n-CO2(C1-4烷基)、-(CH2)n-NR8R8、-NHCOH、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCOCF3、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)3O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2OH、-NHCO2(CH2)2NH2、-NHCO2(CH2)2N(C1-4烷基)2、-NHCO2CH2CO2H、-CH2NHCO2(C1-4烷基)、-NHC(O)NR8R8、-NHSO2(C1-4烷基)、-S(O)p(C1-4烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、-SO2NH(CH2)2OH、-SO2NH(CH2)2O(C1-4烷基)、-(CH2)n-CONR8R8、-O(CH2)n-碳环、-O(CH2)n-杂环、-NHCO-碳环、-NHCO-杂环、-(CH2)n-碳环，和包含碳原子及1至4个选自N、NR8、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)n-杂环，其中所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳环和杂环经0至4个R9取代；
R8在每次出现时独立地选自H、C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、-(CH2)n-C(O)C1-4烷基、-(CH2)n-C(O)碳环、-(CH2)n-C(O)杂环、-(CH2)n-C(O)NRaRa、-(CH2)n-NRaC(O)C1-4烷基、-(CH2)n-C(O)OC1-4烷基、-(CH2)n-C(O)C1-4烷基、-(CH2)n-C(O)O-碳环、-(CH2)n-C(O)O-杂环、-(CH2)n-SO2烷基、-(CH2)nSO2碳环、-(CH2)n-SO2杂环、-(CH2)n-SO2NRaRa、-(CH2)n-碳环和-(CH2)n-杂环，其中所述烷基、碳环和杂环经0至4个R9取代；
或者，R8和R8同与其连接的氮原子一起形成经0至4个R9取代的4至10元杂环；
R9在每次出现时独立地选自卤素、OH、＝O、CN、NO2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CO(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、-(CHR10)nNRaRa、S(O)p(C1-4烷基)、-(CHR10)nCONRaRa、-(CHR10)nNRaCO(C1-4烷基)、-(CHR10)nOCONRa(CH2)nCO2Ra、S(O)pC1-4烷基、S(O)pNRaRa、-O(CHR10)n碳环、-O(CHR10)n杂环、-O(CHR10)nNRaRa及-(CR10R10)n-4至10元杂环，其中所述烷基、烷氧基、碳环和杂环经0至4个Rb取代；
R10在每次出现时独立地选自H和C1-4烷基；
R11独立地选自H和任选地经以下取代的C1-3烷基：卤素、C1-4烷氧基、OH、CN、-CO2H、-CO2(C1-4烷基)、-CO(C1-4烷基)、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)及-CON(C1-4烷基)2；
R12和R13独立地选自H、OH、经0至4个Rd取代的-OC1-3烷基、经0至4个Rd取代的C1-3烷基；
Ra在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、-(CH2)nOH、CO(C1-4烷基)、COCF3、CO2(C1-4烷基)、-CONH2、-CONH-C1-4亚烷基-CO2(C1-4烷基)、C1-4亚烷基-CO2(C1-4烷基)、Rc、CO2Rc和CONHRc；或者，Ra和Ra同与其连接的氮原子一起形成4至10元杂环，其中所述烷基、亚烷基和杂环经0至4个Rb取代；
Rb在每次出现时独立地选自＝O、OH、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OCF3、OC(O)C1-4烷基、NH2、NO2、N(C1-4烷基)2、CO(C1-4烷基)、CO(C1-4卤烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4亚烷基-O(C1-4烷基)、-CONH-C1-4亚烷基-NH(C1-4烷基)、-CONH-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2、-C1-4亚烷基-O-P(O)(OH)2、-NHCO2(C1-4烷基)、-Rc、CORc、CO2Rc和CONHRc，其中所述烷基和烷氧基经0至2个Rd取代；
Rc在每次出现时独立地选自-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-苯基，和含有碳原子及1至4个选自以下的杂原子的-(CH2)n-5至6元杂环：N、NH、N(C1-4烷基)、O和S(O)p；其中每一环部分经0至2个Rd取代；
Rd在每次出现时独立地选自＝O、卤素、OH、C1-4烷基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、C1-4烷氧基和-NHCO(C1-4烷基)；
n在每次出现时独立地选自0、1、2、3和4；及
p在每次出现时独立地选自0、1和2。
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