[发明专利]对神经炎症性疾病的治疗

说明书

本文提供了用于通过向受试者施用有效剂量的抗α5剂来治疗炎症性疾病的方法和组合物。具体来说，提供用于治疗炎症性疾病，包括神经炎症性疾病，诸如神经炎症性脱髓鞘性自体免疫疾病，包括多发性硬化症(MS)和视神经脊髓炎(NMO)，以及治疗肌萎缩性侧索硬化(ALS)的方法。

交叉引用

本申请要求2017年5月30日提交的美国临时专利申请号62/512,457的权益，所述申请以引用的方式整体并入本文。

背景技术

在欧洲和北美洲，多发性硬化症(MS)是最普遍的脑和脊髓炎症性疾病。在世界范围内有超过一百万人受影响，包括在美国的400,000人。症状经常开始于青壮年期，并且包括运动麻痹、视觉障碍和失明、肠和膀胱失禁、感觉丧失、以及不协调和共济失调。在美国，第一线核准疗法是乙酸格拉默(glatiramer acetate)(克帕松(Copaxone))、IFN-β1a(爱莫内(Avonex)和立比扶(Rebif))和IFN-β1b(倍泰龙(Betaseron)和艾塔维(Extavia))，并且第二线核准疗法是米托蒽醌(mitoxantrone)(诺凡特龙(Novantrone))和那他珠单抗(natalizumab)(泰萨布里(Tysabri))。近来，芬戈莫德(fingolomid)、特立氟胺(terflunimide)和反丁烯二酸二甲酯(dimethyl fumarate)已分别由美国FDA核准为用于治疗复发性MS的口服施用第一线疗法的新选项。

当前核准的针对MS的治疗在它们的功效方面受限制，并且是昂贵的。因此，仍然急需发现针对MS的更好有效治疗。那他珠单抗(Natalizumab)，作为一种针对α4整合素的人源化抗体，是最强力的治疗剂，但受累于威胁生命的严重副作用。超过1/500的用那他珠单抗治疗的个体已显现毁灭性机会性脑感染，即进行性多灶性脑白质病(PML)。这个不利作用归因于这个药物能够阻断T淋巴细胞以及单核细胞向CNS的归巢。然而，T细胞为对抗约翰坎宁安(John Cunningham，JC)病毒感染的再活化所需。对JC的T细胞免疫性会防止出现由JC病毒性感染所致的PML。

本文提供使这些不合需要副作用降低的改进治疗方法。

发明内容

提供用于治疗炎症性疾病，包括神经炎症性疾病，诸如像神经炎症性脱髓鞘性自体免疫疾病，诸如多发性硬化症(MS)和视神经脊髓炎(NMO)等，并且也包括治疗肌萎缩性侧索硬化(ALS)的治疗方法。在本发明方法中，以有效稳定或减轻疾病的临床症状的剂量向罹患神经炎症性疾病的受试者施用有效剂量的一种针对α5整合素(CD49e)的拮抗剂或针对α5整合素(CD49e)的拮抗剂的混合物。如本文所示，在疾病状态以及疾病状态的发展期间，与中枢神经系统(CNS)疾病相关的特定骨髓细胞群体表达CD49e。细胞群体的概述提供于表4中。群体A、B和C对应于小神经胶质细胞，其在ALS疾病的情况下上调CD49e。群体D、E、F、G和H是浸润性单核细胞，其与神经炎症性疾病相关，并且在神经炎症性脱髓鞘性疾病诸如MS、EAE等的发展中的特定阶段期间表达CD49e。

在各个方面和实施方案中，方法可包括向罹患神经炎症性疾病的受试者施用有效剂量的特异性结合CD49e的抗体，其中治疗使疾病的临床症状减轻或稳定。在一些实施方案中，抗CD49e剂与第二治疗剂组合，所述第二治疗剂包括不限于他汀(statin)、细胞因子、抗体、克帕松、芬戈莫德等。在一些实施方案中，抗CD49e剂与处于有效控制血清胆固醇水平的剂量的他汀组合。

在一个实施方案中，提供一种包括抗CD49e剂和包装插页或标签的包装(例如盒、瓶、或瓶和盒)，所述包装插页或标签指示抗α₅剂将向患者施用以治疗神经炎症性疾病例如MS、NMO、ALS等。