[发明专利]检查点抑制物双特异性抗体

说明书

本发明涉及抗体，该抗体为异二聚体且结合人PD‑L1和人PD‑1，并且可单独用于治疗癌症和与化疗和其他癌症治疗剂联合用于治疗癌症。

本发明涉及医药学领域。更具体而言，本发明涉及双特异性抗体，该双特异性抗体结合人程序性死亡1(PD-1)和人PD-1配体1(PD-L1)，可单独及与化疗和其他癌症治疗联合用于治疗实体瘤和血液肿瘤。

免疫检查点途径用于维持自身耐受和控制T细胞活化，但癌细胞可用该途径来抑制抗肿瘤反应和防止癌细胞破坏。PD-1/PD-L1途径是一个这种免疫检查点。人PD-1见于T细胞上，人PD-L1由多种肿瘤类型异常表达；PD-L1与PD-1的结合抑制T细胞增殖和细胞因子产生。PD-1/PD-L1抑制轴已为肿瘤所征服，作为在抗肿瘤免疫反应的情景中塑造肿瘤进化的天然选择过程的一部分。

虽然靶向PD-1/PD-L1途径的治疗在临床上得到验证，并已导致癌症治疗的明显的临床进展，但仅部分患者从这种治疗获益(参见例如Sharma,P.和Allison,J.P.,Immunecheckpoint targeting in cancer therapy:toward combination strategies withcurative potential.Cell.2015；161:2015-14)。例如，仅～20％的非小细胞肺癌(NSCLC)患者响应PD-1抗体治疗。

虽然涉及共同施用PD-L1抗体和PD-1抗体的临床试验目前正在进行(参见例如EUROPEAN SOCIETY FOR MEDICAL ONCOLOGY(ESMO)Abstract#2130；Oct.2016)，但这些治疗方案涉及按每种抗体相对高的剂量输注两种分开的抗体产品。此外，尚不清楚这类联合治疗与单一治疗相比是否可提供功效的改善而不使不良事件情况恶化。

WO2017/087547特别地公开了抗PD-L1抗体，并一般性地公开了包含其中所述PD-L1结合剂和“第二免疫治疗剂”的异二聚体分子(例如双特异性剂)。在一些实施方案中，该第二免疫治疗剂可以包括“阻断免疫抑制功能的抗体”，如“抗PD-抗体”。但是，这份公开中未公开具体的PD-L1/PD-1双特异性剂。因此，需要这样的双特异性抗体作为某些癌症更有效的药理干预，该双特异性抗体以高亲和力结合PD-L1和PD-1，有效中和所有PDx家族配体的PD-L1和PD-1活化，和/或提供相对已知靶向PD-1/PD-L1途径的治疗剂更优的活性。特别地，希望得到这样的抗PD-L1/PD-1双特异性抗体，其i)可更有效地治疗表征为具有中或高PD-L1或PD-1表达水平的癌症；和ii)显示体内稳定性、物理和化学稳定性，包括但不限于热稳定性、溶解性、低自结合及开发和/或用于治疗癌症可接受的药代动力学特征。

因此，本发明提供新的异二聚双特异性抗体，其通过使两条不同重链和两条不同轻链配对为单个IgG样抗体而可以同时靶向PD-L1和PD-1。此外，本发明提供具有一个或多个以下特征的抗人PD-L1和抗人PD-1异二聚双特异性抗体：阻断PD轴的全部三种相互作用(PD-L1结合PD-1、PD-L2结合PD-1和PD-L1结合CD80)，桥连PD-L1和PD-1过量表达的细胞，由于结合的T细胞和肿瘤细胞靠近而增加T细胞活化和肿瘤细胞杀伤，在具有中至高PD配体表达水平的肿瘤细胞中在令人吃惊的低剂量下显示显著的抗肿瘤活性，以及显示出乎意料的物理和化学稳定性，包括但不限于体内稳定性、热稳定性、溶解性、低自结合和药代动力学特征。

因此，本发明提供结合人PD-L1(SEQ ID NO:1)和人PD-1(SEQ ID NO:2)的抗体，其包含：

a)第一重链(HC1)，其包含含有氨基酸序列SEQ ID NO:3的重链可变区(HCVR)；

b)第一轻链(LC1)，其包含含有氨基酸序列SEQ ID NO:4的轻链可变区(LCVR)；

c)第二重链(HC2)，其包含含有氨基酸序列SEQ ID NO:5的重链可变区；和

d)第二轻链(LC2)，其包含含有氨基酸序列SEQ ID NO:8的轻链可变区。