[发明专利]创伤性脑损伤的治疗

说明书

本发明提供了一种用于治疗创伤性脑损伤(TBI)的肠内营养组合物，其包含(a)脂质部分、(b)可消化的碳水化合物部分和(c)蛋白质部分，其中脂质部分包含治疗有效量的(i)DHA和任选地EPA，和(ii)中链甘油三酸酯，优选基于脂肪酸重量计至少2重量％的C8和C10中链甘油三酸酯；并且其中组合物的生酮重量比为1.4∶1至3∶1。

技术领域

本发明为医学营养学领域，更具体地涉及用于治疗创伤性脑损伤以及与其相关的症状和从创伤性脑损伤以及与其相关的症状中恢复的营养组合物。

背景技术

创伤性脑损伤(TBI)是获得性脑损伤的一种形式。TBI是一种严重的医学病症，可能在大脑受到重大外部物理撞击后发生。TBI是45岁以下人群残疾和死亡的主要原因，全球每年约有1000万新病例。

根据“精神障碍诊断和统计手册(DSM-5)”中详细描述的诊断标准，TBI具有以下特征中的一项或多项：意识水平的改变；记忆障碍；与定向缺陷有关的混乱；神经系统体征，例如神经影像学可观察到的脑损伤、癫痫症的新发或恶化、视野缺损和轻偏瘫。虽然某些症状可能在受伤后立即出现，但其他症状可能会随着时间的推移而发展，这与受伤后神经基质的解剖学变化一致。

TBI的初级阶段形成了由于球形肿块效应引起的挫伤或缺氧对脑组织的直接损害。只有通过改善的预防，才能减轻TBI的原发性损伤。继发性损伤在创伤后开始，并且成为与TBI相关的功能缺陷的基础。其随后通过诸如再灌注损伤、延迟的皮质水肿、血脑屏障(BBB)破坏、谷氨酰胺能过度兴奋和局部电解质失衡等机制发生。这些紊乱本身通过钙释放、谷氨酸盐毒性、脂质过氧化和线粒体功能障碍导致活性氧(ROS)介导的神经变性。这种继发性损伤可能发生在与最初的假定损伤部位相邻的大脑中，从而可能在损伤后数月内使损伤区域意外扩大。目前，尚无治疗方法可应对此类不良后果。因此，开发有效的治疗性干预措施以在TBI后保护大脑并促进修复是一项特别紧迫的任务。

TBI幸存者会经历许多缺陷，感觉运动障碍以及认知障碍是该损伤的常见后果。感觉运动障碍包括轻偏瘫、姿势不平衡、步态障碍和惊吓反射的早期急性破坏。TBI可导致运动迟缓、摇摆不正常和受损的反应时间。早期平衡障碍是TBI后预后恶化的预兆。感觉运动问题可能会随着时间的推移而改善，尽管取决于严重程度，缺陷可能会持续至创伤后的前1-2年。在认知领域，在记忆、注意力和信息处理速度方面观察到障碍，与轻度或中度TBI相比，更严重的TBI引起更大和更持久的缺陷。尚没有足够的TBI治疗方法来预防这些长期影响。

许多脂质共混物已被用于制备用于改善脑功能的食品。TBI事故发生后立即(静脉)输注大量DHA可减少TBI对动物模型脑功能的不利影响。据信，每天只有少量的DHA进入大脑，并且仅在事故发生后数小时内给予DHA补充才有用。

WO2006/118665公开了一种通过使用所谓的生酮饮食增加内源酮水平来减少哺乳动物脑中蛋白质聚集的方法。与标准喂养的患者相比，禁食或维持生酮样饮食以尽量减少高血糖的TBI患者表现出明显降低的血浆葡萄糖和乳酸浓度、升高的β-羟基丁酸酯水平和更好的尿液氮平衡。

生酮饮食(KD)被认为导致脑能量代谢的适应性改变，从而增加了能量储备。据信，这有助于神经元在能量需求增加的情况下保持稳定，并可能给予神经保护作用。在生酮饮食中，碳水化合物水平受到限制。标准的生酮饮食包含一定量的脂质(重量)，约为蛋白质和可消化的碳水化合物总重量的4倍。脂肪酸被用作主要的能量(fuel)来源。这些通过细胞线粒体中的脂肪酸氧化来使用。正常情况下，大脑仅由葡萄糖提供能量，血浆脂蛋白形式的脂质因此无法在很大程度上跨越血脑屏障。肝脏可以使用长链脂肪酸合成3种酮体β-羟基丁酸酯、乙酰乙酸酯和丙酮。这些酮体可以在条件下进入大脑并充当葡萄糖的替代物。此外，中链脂肪酸辛酸(C8)和庚酸(C7)可以穿过血脑屏障并被大脑使用。当葡萄糖和酮体同时被呈递至神经元时，葡萄糖将成为最优选的能源。这就是为什么标准的生酮饮食具有大量的脂质，几乎没有任何可消化的碳水化合物的原因。通常，当饮食中可消化的碳水化合物的量增加时，生酮性的程度会大大降低。