[发明专利]用于制备和纯化米索前列醇的方法

权利要求书

1.制备通式I的化合物的方法，

其中R表示直链或支链的C_1-4烷基基团，

所述制备如下进行：通式II的乙烯基铜酸盐和通式IV的经保护的烯酮的铜酸盐偶联，

所述通式II的乙烯基铜酸盐通过通式III的乙烯基锡烷与CuX和烷基锂R¹Li的反应制备，

其中

R²表示H或任选地含有硅原子的醇保护基团或环状的或开链的含氧原子的烷基基团，

X表示碘原子、溴原子、CN、SCN、OSO₂CF₃基团，

R¹表示C_1-6烷基基团，

若R²的含义不为氢原子，则n2，若R²的含义为氢原子，则n3，

所述通式IV的经保护的烯酮为

其中R³表示THP-或三烷基甲硅烷基-基团且R的含义如上所定义，

参与所述铜酸盐反应，

所述方法特征在于

a.)与CuX相比在R²≠H的情况下以2-2.4的摩尔比率、在R²＝H的情况下以3-3.4的摩尔比率应用的过量的所述烷基锂在通式II和IV的化合物的偶联反应之前分解，

b.)除去所得通式V的化合物的保护基团，

其中R、R²和R³的含义如上所定义，

所得通式I的化合物经色谱纯化。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述醇保护基团选自三甲基甲硅烷基-基团、三乙基甲硅烷基-基团或叔丁基二甲基甲硅烷基-基团。

3.根据权利要求1所述的方法，其中所述环状的或开链的含氧原子的烷基基团选自四氢吡喃基-基团、甲氧基甲基-基团或乙氧基甲基-基团。

4.根据权利要求1所述的方法，其包括用小分子量的酮、酯或三烷基甲硅烷基卤化物化合物分解过量的所述烷基锂。

5.根据权利要求4所述的方法，其包括用丙酮或乙酸乙酯分解过量的所述烷基锂。

6.根据权利要求1所述的方法，其包括通过重力柱色谱在硅胶柱上进行米索前列醇的纯化。

7.根据权利要求6所述的方法，其包括对于硅胶色谱，使用多组分逐步梯度混合物作为洗脱剂。

8.根据权利要求7所述的方法，其包括所述多组分洗脱剂混合物含有少量酸。

9.根据权利要求8所述的方法，其包括所述少量酸为0.1-0.01％乙酸或甲酸。

10.根据权利要求9所述的方法，其包括硅胶色谱的洗脱剂含有0.05％甲酸。

11.根据权利要求6所述的方法，其包括通过纯化色谱和过滤色谱进行米索前列醇的纯化。

12.根据权利要求11所述的方法，其包括所述纯化色谱除去工艺和相关杂质，而所述过滤色谱除去溶剂的污染物。

13.根据权利要求12所述的方法，其包括对于所述纯化色谱，使用球形YMC S75硅胶，或使用不规则Kieselgel Si 60硅胶且应用经过活性炭的过滤，其中所述Kieselgel Si 60硅胶的粒径为0.063-0.200mm。

14.根据权利要求13所述的方法，其包括所述纯化色谱的多组分洗脱剂含有二异丙基醚、C_1-6醇、任选的丙酮、甲基乙基酮和0.05％甲酸。