[发明专利]超压缩药物制剂

说明书

一种药物剂型，其包含与肽或蛋白质治疗剂组合的丙交酯、乙交酯或丙交酯‑乙交酯聚合物，聚乙交酯、三亚甲基碳酸酯、聚己内酯和聚氧化乙烯的嵌段聚合物，所述剂型呈使用50,000至350,000 psi的压力压缩的微颗粒的形式。

发明领域

本发明涉及利用生物相容性聚合物的超压缩制造的多肽和蛋白质控释药物。

发明背景

生物技术领域中许多难题中的一个是获得长期持续递送蛋白质的技术上可行的方法。这经常是由于观察到蛋白质可被容易地水解和变性。已广泛研究了将蛋白质包封在可再吸收的聚合物微颗粒中以实现延长释放。配置大分子的持续释放（例如可容易注射的施用方式）的问题归因于微颗粒的高孔隙率，从而导致尚未完全解决的两个关键问题：1)将蛋白质有效负载暴露于其周围的水，从而导致水解，2)由聚合物降解所产生的酸性造成变性。

含有药物的超压缩聚合物和共聚物是已知的。然而，当高分子量肽或蛋白质被制成控释药物时，先前尚未测定肽和蛋白质对超压缩的稳定性。

影响载体聚合物与降解的肽和蛋白质的反应性物质之间相互作用的一个重要因素是它们相互间的接近。因为超压缩使反应性物质相互更接近，超压缩实际上能促进进一步降解，从而导致具有更短货架期的更不稳定的产品。

美国和欧洲当前存在的药物法规限制了药物中涉及活性药物成分的物质的量不多于1.0重量%或5 μg TDI (总日摄取量) (任何较低的一者)，最大日剂量1.0 mg。这些要求对控释产品的配制者提出挑战。

已知某些肽和重组蛋白质具有短生物半衰期和低口服生物利用率，这已迫使药物制造商仅提供可注射制剂，这使得这些物质被显示适用的疗法复杂化。这在基于蛋白质的药物被施用于眼部时特别具有意义，所述情况有时需要频繁地眼内注射蛋白质，这使患者不悦并且还伴有感染和其他并发症的风险。

已制备了制剂，其中蛋白质与酯封端的聚(DL乳酸-共聚-乙醇酸) (封端PLGA)结合，作为提供蛋白质的控释制剂的技术，该制剂可通过植入或避免了需要直接注射的其他技术来施用。未受到超压缩的这些制剂的控释是通过选择负载蛋白质的PLGA颗粒的不同大小颗粒和不同的乳酸与乙醇酸重量比来调节。已发现使用更小颗粒(0.3 μm)的PLGA负载蛋白质颗粒比使用具有相同组成的更大颗粒(1.0-20 μm)导致蛋白质的更缓慢释放(在PBS中，pH 7.4)。使用更小和更大颗粒的封端的PLGA负载蛋白质的颗粒均产生在测试控释性质时具有明显突释效应的控释产品。在增加一段时间内的持续递送的尝试中，进行了蛋白质的物理/化学修饰或分散于介质(水凝胶)中。

已发现如果蛋白质分散于PLGA聚合物中的组合物通过超压缩而致密化，则PLGA聚合物制剂中所见的突释效应(这可能造成毒性，或药物过度浪费而折损持续时间)得以减弱或避免。突释效应的减少也导致比未压缩的产品将在更长时间段内递送疗效的制剂。

发明内容

本发明提供一种制造具有与丙交酯聚合物、乙交酯聚合物或丙交酯-乙交酯共聚物组合超压缩的肽或蛋白质的控释药物产品的方法。优选的聚合物和共聚物是酯封端的聚合物和共聚物，其中末端酸基团与诸如醇、优选无毒脂族醇的酯形成剂反应。

本发明的目的在于提供一种改进的丙交酯、乙交酯或乙丙交酯聚合物的控释制剂，所述聚合物是酸或酯封端的聚合物或共聚物，所述制剂具有分散的肽或蛋白质治疗剂，具有减少的突释效应和更长有用的控释时段，这能允许施用基于肽或蛋白质的药物之间延长的间隔。

本发明的目的还在于提供一种改进的丙交酯、乙交酯或乙丙交酯聚合物的控释制剂，所述聚合物是酸或酯封端的聚合物或共聚物，所述制剂具有分散的肽或蛋白质治疗剂，具有减少的突释效应和相对于药物负载量减小的尺寸，以便使由引入控释制剂与粘膜接触造成的任何创伤减到最少。