[发明专利]抑制DNA依赖蛋白激酶催化亚基的药物

说明书

使用血管内皮抑制素联合诱导DNA双链断裂的治疗方案治疗肿瘤或癌症的方法和药物。所述的方法和组合物用于治疗P53功能缺失的肿瘤或癌症，或者P53功能正常的肿瘤或癌症。

技术领域

本发明涉及治疗肿瘤或癌症的方法和药物，特别是通过抑制DNA依赖蛋白激酶催化亚基(DNA-PKcs)治疗肿瘤或癌症的方法和药物。

背景技术

肿瘤是一种多因素作用、多因素参与和多阶段发展的疾病，化学治疗在肿瘤的治疗中占有重要地位。然而，肿瘤细胞极易对化疗药物产生耐药性，严重影响了癌症患者的治疗效果。常用的化疗药物如烷化剂、铂类复合物和拓扑异构酶抑制剂类等均以DNA作为作用靶点，通过造成DNA损伤诱导细胞凋亡来杀伤肿瘤细胞，因此DNA损伤修复被认为是肿瘤细胞对化疗药物产生耐受性的一个重要原因。化疗药物引起的DNA损伤有多种形式，包括碱基损伤(Base damage)、单链断裂(Single-strand break，SSB)、双链断裂(Double-strandbreak，DSB)等等，其中以DSB损伤最为严重。在哺乳动物细胞中，DSB损伤修复有2种主要的形式：同源重组(Homologous Recombination，HR)和非同源末端连接(Nonhomologous EndJoining，NHEJ)。HR修复过程以姐妹染色单体为模板，对受损的DNA双链进行精确修复，但仅能在细胞周期中的S和G2期进行。相对于HR，NHEJ是一种更为保守的修复机制，可以在细胞周期的任何一个阶段进行。这种修复不需要同源的模板，利用蛋白质的相互作用，直接将受损末端相连，是哺乳动物细胞中修复DSB的主要机制。NHEJ的基本过程是：双链断裂产生后，Ku70/Ku80结合到DSB损伤位点的末端，随后Ku招募DNA-PKcs共同构成DNA-PK复合物，启动NHEJ修复机制。DNA-PKcs通过自磷酸化和磷酸化下游蛋白传递修复信号，DNA末端加工蛋白(核酸酶、聚合酶等)将断裂末端加工成适合连接的结构，最后连接酶Ligase IV-XRCC4-XLF复合体执行连接功能。其中DNA-PKcs是DNA-PK复合物的催化亚基，属于磷脂酰肌醇-3-激酶样激酶家族(PIKK)的成员，在NHEJ修复中起到核心作用。研究表明抑制DNA-PKcs可以极大地增强肿瘤细胞对DNA损伤剂的敏感性(Elaine Willmore，et al.Blood.2004；103：4659-4665，Yan Zhao，et al.Cancer Res 2006；66(10)：5354-62)。针对DNA-PK抑制剂也在不断开发之中，部分DNA-PK抑制剂已进入临床试验。DNA修复抑制剂与化疗药物联合使用治疗肿瘤是一个发展前景广阔的领域。

P53蛋白被认为是迄今为止最著名的肿瘤抑制因子之一，在肿瘤发生发展过程中发挥着重要的调控作用，参与细胞周期阻滞、细胞衰老、DNA损伤修复和细胞凋亡等多个生命活动过程。研究表明，在化疗药物的刺激下，野生型P53可以通过调控一系列下游靶基因，激活caspase家族蛋白，引发肿瘤细胞凋亡(Liz J Valente，et al.BioDiscovery 2013；8：3)；然而肿瘤中p53基因异常发生率较高，包括基因缺失或突变。异常的p53基因常常导致其正常功能的丧失，进而降低了肿瘤细胞对于化疗药物的敏感性。有研究表明，P53功能正常的肿瘤相比P53功能缺失的肿瘤对于化疗药物有更好的响应效果(Toshiyuki Harada，etal.Cancer Sci 2003；94：394-399)。