[发明专利]靶向TRPV1的含月桂烯和大麻素的组合物

说明书

本文提供了用于靶向TRPV1受体的药物组合物，其包含月桂烯，任选地与大麻素和其他萜烯混合，通常基本上不含THC和THCA。还提供了使用该药物组合物使TRPV1受体脱敏以治疗疼痛、心血管疾病诸如心脏肥厚、膀胱过度活动症和慢性咳嗽的方法。

相关申请的交叉引用

本申请要求2017年5月22日提交的美国临时申请号62/509,546的权益，出于所有目的，该临时申请的全部公开内容通过引用整体结合于此。

1.背景技术

瞬时受体超家族(TRP)的通道，诸如TRPV1、TRPM8和TRPA1，是将钙和钠传导到哺乳动物的多种细胞类型中的非选择性阳离子通道。它们存在于感觉神经元上，由于它们在分子水平上对为拟痛药(nociomimetic)的植物次生代谢产物(例如辣椒素)以及对刺激性和模拟性灼热或凉爽感的化合物(例如大蒜素、肉桂醛、薄荷醇)的响应能力，最初被鉴定为在伤害感受中起作用。

由于其在伤害感受中的作用，TRP通道已被鉴定为治疗疼痛紊乱的靶标。TRP通道的拮抗和激动均已用于疼痛控制。例如，TRPV1拮抗剂在急性镇痛方面具有实用性。对于慢性疼痛控制，通常使用TRPV1激动剂。后一策略利用了持续的TRPV1受体激动导致细胞表面脱敏(受体内化、降解和再循环)这一事实。TRPV1的长时间激动还导致含TRPV1的感觉神经元的钙和钠阳离子超负荷，从而导致细胞死亡。

在实践中，使用TRPV1激动剂来实现脱敏涉及随着时间向患处反复局部施用高水平的众所周知的TRPV1激动剂辣椒素。这种治疗方法具有功效和低成本的优点。但是，它也有缺点。

第一，高亲和性和高特异性TRPV1激动剂仅靶向含TRPV1的伤害感受器，而疼痛中涉及的其他感觉神经元和TRP通道则未受影响。第二，使用高亲和性和高特异性的TRPV1激动剂(诸如辣椒素)会在初期治疗期间(脱敏之前的时段)引起高水平的不适感。正是出于这个原因，因该疗法对敏感区域(诸如胃粘膜和生殖道粘膜)的治疗具有高度刺激性，目前无法使用TRPV1介导的脱敏来解决疱疹后疼痛。第三，辣椒素介导的脱敏治疗限于局部使用；这种疗法不能解决内脏痛、头痛和某些肌肉骨骼疼痛紊乱。

因此，需要亲和性低于辣椒素的治疗性TRPV1配体，诸如TRPV1激动剂。这种较低亲和性的配体应在脱敏期间减轻疼痛，从而可以局部治疗敏感的身体部位。需要TRPV1配体具有更宽的靶标特异性、能够靶向多种类型的带有TRP的伤害感受器，从而提高组织脱敏度。除局部应用外，还需要适合全身施用的TRPV1配体。

这样的新药物还可用于治疗与TRPV1相关的除了疼痛之外的各种疾病。尽管TRP通道最初显示出与疼痛和伤害感受有关，但现在已知它们还具有多种其他生理作用，这表明它们可以成为治疗其他疾病的靶标。例如，TRP通道已被确定为治疗心血管疾病的靶标；在小鼠模型中，TRPV1的靶向药理抑制作用已显示显著减少心脏肥厚。参见美国专利No.9,084,786。因此，预期通过用TRPV1激动剂使受体脱敏而长期下调TRPV1水平会类似地保护并潜在地挽救心脏肥厚及其相关症状和结果(心脏重塑、心脏纤维化、凋亡、高血压或心力衰竭)。然而，目前尚不存在适用于全身施用和适用于在内脏器官中长期下调TRPV1的TRPV1激动剂，因此需要以与上述慢性疼痛方法类似的方式开发此类方法。

因此，需要寻找充当TRPV1拮抗剂和TRPV1激动剂的新化合物。这样的新化合物将提供新颖且更有效的治疗与TRPV1通道相关的各种疾病的方法，所述疾病包括疼痛紊乱和心血管疾病。

2.发明内容

大麻(Cannabis)已经被使用了数千年以提供镇痛并治疗各种类型的疼痛。如以下实验实施例中更全面地描述的那样，使用根据已知的医用大麻化学特征建模的萜烯和大麻素的复杂混合物，我们现已证明大麻至少部分通过TRPV1受体发挥其抗伤害感受的作用。我们进一步证明，月桂烯对观察到的TRPV1激动有显著贡献，并且像辣椒素一样，长时间暴露后会引起TRPV1脱敏。