[发明专利]用于治疗与黑色素细胞过度活跃和/或过量黑色素相关病症的肉毒杆菌神经毒素

说明书

提供了用于治疗与过量黑色素相关的皮肤病如色素沉着过度的方法。所述方法包括给予包含BoNT/DC的组合物。

相关申请的交叉引用

本申请要求2017年5月31日提交的第62/512,792号美国临时申请的权益，该临时申请以引用的方式全文纳入本说明书。

技术领域

本文所述的主题涉及通过给予包含梭菌毒素(例如肉毒杆菌神经毒素，尤其是肉毒杆菌神经毒素BoNT/DC嵌合体)的组合物，治疗黑色素相关的皮肤病，尤其是与过量黑色素相关的疾病(如色素沉着过度)的方法。

背景技术

黑色素细胞是存在于皮肤中的专门细胞，它形成色素黑色素并将其分配给周围的角质形成细胞——另一种类型的皮肤细胞。皮肤、毛发和眼睛虹膜的颜色主要取决于黑色素的存在与否。黑色素细胞新陈代谢，包括黑色素的产生(即毛发颜色和皮肤颜色)，至少部分受到主要是由角质形成细胞响应激素和紫外线(UV)照射而释放的各种物质的调节。

皮肤和毛发色素病症，也称为黑色素相关疾病，包括黄褐斑、皮肤损伤后色素损失、白癜风、雀斑、痣(包括脂肪痣(痣)和非典型痣(发育异常痣))、皮肤纤维瘤、皮样囊肿、瘢痕瘤、角化棘皮瘤、脓性肉芽肿、脂溢性角化病、光化性角化病、皮赘、黑色素瘤和晒斑。

某些蛋白质，例如SNAP(可溶性NSF附着蛋白)受体(SNARE)蛋白(包括突触融合蛋白-3(Stx-3)、突触体相关蛋白23(SNAP-23)和囊泡相关膜蛋白(VAMP，也称为突触泡蛋白))可能影响黑色素细胞中的黑色素含量(Yatsu等人，J Invest Dermatol，133(9)，2237-2246，2013)。囊泡相关膜蛋白(如VAMP-2)的裂解、结合和/或隔离(sequestering)可能会破坏黑色素细胞胞内囊泡运输和阻断黑色素体(专门含有色素的囊泡)内的黑色素合成(色素形成)和/或释放或转移囊泡，例如含有黑色素的黑色素体。VAMP-2在黑色素细胞中表达并且可能与黑色素体和SNAP-23有关(Scott和Zhao，J Invest Dermatol，116(2)，296-304，2001；Van Den Bossche等人，Traffic，7(7)，769-7782006；Wade等人，J.Biol.Chem.，276(23)，19820-19827，2001)。

色素沉着过度(有暗斑色斑的异常的不均匀肤色)与几种皮肤病有关，包括黄褐斑和晒斑，俗称“老年斑”或“肝斑”。色素沉着过度的治疗包括：(1)处方外用漂白剂，例如4％对苯二酚(HQ)、三璐玛(对苯二酚、维甲酸和氟轻松(fluocinolone)的组合)、维生素A酸(例如treninoid、阿达帕林(adapalene)和他佐罗汀(trazarotene))；(2)去除或破坏色素的医疗方法，例如化学剥落法和激光疗法；和(3)非处方药和化妆品，例如2％HQ和各种草药提取物。目前的色素沉着过度治疗有几个副作用，包括皮肤刺激和炎症，这是一种额外的色素沉着过度的驱动因素，因为它会导致炎症后色素沉着过度。

需要治疗黑色素相关疾病，尤其是过量黑色素相关疾病的试剂和方法。本发明的组合物和方法是为了满足这一需要。

发明内容

在一方面，本公开提供了治疗黑色素相关疾病的方法，所述方法包括提供或给药肉毒杆菌神经毒素(BoNT)嵌合体，例如BoNT/DC嵌合体。

在一个实施方案中，黑色素相关疾病是与黑色素细胞过度活跃和/或过量黑色素相关的病症或疾病。在一个实施方案中，黑色素细胞过度活跃导致色素沉着过度和/或异常的色素沉着。在其它实施方案中，所述疾病为例如黄褐斑、晒斑(solar lentigo)(晒斑(solar lentigines))、痣或黑色素瘤。

在一些实施方案中，提供了包含肉毒杆菌神经毒素嵌合体的液体或固体药物组合物。在一个实施方案中，肉毒杆菌神经毒素嵌合体是BoNT/DC嵌合体。