[发明专利]制备5-氟-2-甲基-3-硝基苯甲酸及其甲酯的方法

说明书

本发明公开了一种通过用发烟硝酸和发烟硫酸使5‑氟‑2‑甲基苯甲酸转化并随后用甲醇转化而制备5‑氟‑2‑甲基‑3‑硝基苯甲酸及其甲酯的方法。

技术领域

本发明公开了一种通过用发烟硝酸和发烟硫酸使5-氟-2-甲基苯甲酸转化并随后用甲醇转化而制备5-氟-2-甲基-3-硝基苯甲酸及其甲酯的方法。

背景技术

瑞卡帕布(Rucaparib)，也称为CO-338，是聚ADP-核糖聚合酶(PARP)抑制剂的抑制剂。

瑞卡帕布尚在开发中，用于治疗对PARP抑制剂敏感的癌症患者。

Gillmore等人，Org.Process Res.Dev.,2012,16,1897–1904，公开了5-氟-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯用于制备瑞卡帕布的用途。据报道，通过用浓硫酸和浓硝酸硝化以及随后的酯化，将5-氟-2-甲基苯甲酸两步转化为5-氟-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯，其为棕色固体，产率为52％。

需要具有更高产率和更高纯度的方法。

发现发烟硫酸和发烟硝酸的使用增加了收率。另外，获得无色产物。另外，不希望的二硝基衍生物的含量低。

除非另有说明，否则使用以下缩写：

eq 当量

TFA 三氟乙酸

wt％ 重量百分比

发明内容

本发明的主题是制备式(2)化合物的方法，

包括步骤STEP1，STEP1包括反应REAC1，在REAC1中式(1)化合物

在浓硫酸、发烟硫酸和发烟硝酸的混合物MIX的作用下被转化为式(2)化合物。

具体实施方式

优选地，浓硫酸为常规浓硫酸；更优选地，浓硫酸具有含量为94wt％至100wt％的H₂SO₄；甚至更优选95wt％至100wt％的H₂SO₄；特别是96wt％至100wt％的H₂SO₄；wt％基于浓硫酸的重量计算。

优选地，发烟硫酸为常规发烟硫酸；更优选地，发烟硫酸包含50wt％至70wt％的SO₃；甚至更优选地，发烟硫酸包含60wt％至70wt％的SO₃。

优选地，发烟硝酸是常规发烟硝酸；优选地，发烟硝酸具有含量为95wt％至100wt％的HNO₃；更优选98wt％至100wt％的HNO₃。

优选地，MIX包含：

含量为相对于式(1)化合物的4至12倍摩尔当量H₂SO₄的浓硫酸，

含量为相对于式(1)化合物的1-4倍摩尔当量H₂SO₄的发烟硫酸，

含量为相对于式(1)化合物的1-2倍摩尔当量HNO₃的发烟硝酸；

更优选地，MIX包含：

含量为相对于式(1)化合物的4至6倍摩尔当量H₂SO₄的浓硫酸，