[发明专利]使用组合疗法治疗脑肿瘤的方法

说明书

本发明提供的是治疗有此需要的患者中的脑肿瘤的方法，其包括向该患者施用本文所述的化合物和放射疗法和/或一种或多种另外的治疗剂。

背景技术

异柠檬酸脱氢酶(IDH)催化异柠檬酸氧化脱羧为2-氧戊二酸(即α-酮戊二酸)。这些酶属于两个不同的亚类，其中一个利用NAD(+)作为电子受体，而另一个利用NADP(+)作为电子受体。五种异柠檬酸脱氢酶已得到报道：三种NAD(+)依赖性异柠檬酸脱氢酶，其定位于线粒体基质，以及两种NADP(+)依赖性异柠檬酸脱氢酶，其中之一是线粒体的，而另一种占优势地是胞质的。每种NADP(+)依赖同工酶是同型二聚体。

IDH1(异柠檬酸脱氢酶1(NADP+)，胞质的)也称为IDH；IDP；IDCD；IDPC或PICD。由该基因编码的蛋白质是在细胞质和过氧化物酶体中发现的NADP(+)依赖性异柠檬酸脱氢酶。它含有PTS-1过氧化物酶体靶向信号序列。该酶在过氧化物酶体中的存在暗示了NADPH的再生用于过氧化物酶体内还原(例如2,4-二烯酰基-CoA至3-烯酰基-CoA的转化)的作用，以及在消耗2-氧戊二酸的过氧化物酶体反应(即植烷酸的α-羟基化)中的作用。细胞质酶在细胞质NADPH产生中起重要作用。

人IDH1基因编码414个氨基酸的蛋白质。人IDH1的核苷酸序列和氨基酸序列可以分别作为GenBank条目NM_005896.2和NP_005887.2找到。IDH1的核苷酸序列和氨基酸序列也在例如以下中描述：Nekrutenko等人，Mol.Biol.Evol.15:1674-1684(1998)；Geisbrecht等人，J.Biol.Chem.274:30527-30533(1999)；Wiemann等人，Genome Res.11:422-435(2001)；The MGC Project Team,Genome Res.14:2121-2127(2004)；Lubec等人提交(2008年12月)给UniProtKB的；Kullmann等人提交(1996年6月)给EMBL/GenBank/DDBJ数据库的；以及Sjoeblom等人，Science 314:268-274(2006)。

非突变体，例如野生型IDH1，催化异柠檬酸氧化脱羧为α-酮戊二酸。

已发现存在于某些癌细胞中的IDH1的突变导致该酶催化NAPH依赖性的α-酮戊二酸还原为R(-)-2-羟基戊二酸(2HG)的新能力。2HG的产生被认为促成癌症的形成和进展(Dang,L等人，Nature 2009,462:739-44)。

IDH2(异柠檬酸脱氢酶2(NADP+)，线粒体的)也称为IDH；IDP；IDHM；IDPM；ICD M；或mNADP IDH。由该基因编码的蛋白质是线粒体中发现的NADP(+)依赖性异柠檬酸脱氢酶。它在中间代谢和能量产生中起作用。该蛋白质可能与丙酮酸脱氢酶复合物紧密结合或相互作用。人IDH2基因编码452个氨基酸的蛋白质。IDH2的核苷酸序列和氨基酸序列可以分别作为GenBank条目NM_002168.2和NP_002159.2找到。人IDH2的核苷酸序列和氨基酸序列也在例如以下中描述：Huh等人提交(1992年11月)给EMBL/GenBank/DDBJ数据库的；以及The MGCProject Team,Genome Res.14:2121-2127(2004)。

非突变体，例如野生型IDH2，催化异柠檬酸氧化脱羧为α-酮戊二酸(α-KG)。

已发现存在于某些癌细胞中的IDH2的突变导致该酶催化NAPH依赖性的α-酮戊二酸还原为R(-)-2-羟基戊二酸(2HG)的新能力。2HG不由野生型IDH2形成。2HG的产生被认为促成癌症的形成和进展(Dang,L等人，Nature 2009,462:739-44)