[发明专利]制备和使用PDE9抑制剂的方法

说明书

本发明涉及PDE9抑制剂、其合成及其用于治疗良性前列腺增生、β地中海贫血和镰状细胞病中的用途。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2017年5月26日提交的题为“制备和使用PDE9抑制剂的方法(Methods of Making and Using PDE9 Inhibitors)”的美国临时申请号62/511,367的优先权，其内容通过引用整体并入本文。

发明领域

本发明涉及环鸟苷一磷酸(cGMP)特异性磷酸二酯酶9型抑制剂(以下称为PDE9抑制剂)。

背景技术

磷酸二酯酶(PDE)是降解环核苷酸并因此调节整个身体的第二信使的细胞水平的酶类家族。许多已分别引进临床试验和市场的化合物证明，PDE代表着有吸引力的药物靶标。PDE由21个基因编码，在功能上分为11个家族，这些家族在动力学性质、底物选择性、表达、定位模式、激活、调控因子和抑制剂敏感性方面有所不同。PDE的功能是降解环腺苷一磷酸(cAMP)和/或环鸟苷一磷酸(cGMP)这些环核苷一磷酸，它们是重要的细胞内中介体，参与许多重要过程，包括神经传递的控制以及平滑肌的收缩和松弛。

PDE9是cGMP特异性的(对cAMP的Km比对cGMP的Km高超过1000倍)，并且被猜测是调控cGMP水平的关键参与者，因为PDE对该核苷酸具有最低的Km。PDE9在整个脑中低水平表达，具有调控基础cGMP的潜力。

WO 2012/040230公开了具有咪唑并三嗪酮骨架的PDE9抑制剂作为药物治疗PDE9相关疾病(包括CNS和神经退行性疾病)的用途。

WO 2008/139293和WO 2010/084438均公开了作为PDE9抑制剂的氨基杂环化合物及其治疗神经退行性疾病和认知障碍的用途。

在外周，PDE9表达在前列腺、肠、肾和造血细胞中最高，从而实现在各种非CNS适应症中的治疗潜力。

发明内容

本发明提供了制备和使用PDE9抑制剂的方法，该抑制剂已显示具有较低的血脑屏障穿透性，因此可能特别适用于治疗外周性疾病，诸如良性前列腺增生(BPH)、尿路功能障碍性上皮疾病、勃起功能障碍、2型糖尿病和镰状细胞病(SCD)。此外，本发明的PDE9抑制剂是相对于PDE1抑制剂而言显著更强的PDE9抑制剂。这种PDE抑制选择性非常重要，因为PDE1在心脏和睾丸中表达，而这些PDE1同种型的抑制被认为是心血管和生殖副作用的潜在原因。

具体实施方式

I.本发明的化合物

本发明的一方面提供了可用于治疗镰状细胞病(SCD)的PDE9抑制性化合物或PDE9抑制剂。本发明的PDE9抑制剂已显示具有较低的血脑屏障穿透性，因此可能特别适用于治疗外周性疾病，诸如良性前列腺增生(BPH)、尿路功能障碍性上皮疾病、勃起功能障碍、2型糖尿病和镰状细胞病(SCD)。此外，本发明的PDE9抑制剂是相对于PDE1抑制剂而言显著更强的PDE9抑制剂。这种PDE抑制选择性非常重要，因为PDE1在心脏和睾丸中表达，而这些PDE1同种型的抑制被认为是心血管和生殖副作用的潜在原因。

PDE9抑制剂

在本发明的上下文中，如果达到三种PDE9同种型中的任一种的IC₅₀水平所需的量为10微摩尔或更小，优选小于9微摩尔，诸如8微摩尔或更小，诸如7微摩尔或更小，诸如6微摩尔或更小，诸如5微摩尔或更小，诸如4微摩尔或更小，诸如3微摩尔或更小，更优选2微摩尔或更小，诸如1微摩尔或更小，特别是500nM或更小，则化合物被视为是PDE9抑制剂。在优选的实施方案中，达到PDE9的IC50水平所需的PDE9抑制剂的所需量为400nM或更小，诸如300nM或更小、200nM或更小、100nM或更小、或者甚至80nM或更小，诸如50nM或更小，例如25nM或更小。