[发明专利]环丙基脲甲酰肽2受体和甲酰肽1受体激动剂

说明书

本公开文本涉及作为甲酰肽2(FPR2)受体激动剂和/或甲酰肽1(FPR1)受体激动剂的式(I)的化合物。本公开文本还提供了组合物和使用所述化合物例如用于治疗动脉粥样硬化、心力衰竭、和相关疾病的方法。

相关申请的交叉引用

本申请要求2017年6月9日提交的美国临时申请序列号62/517,259的权益，将所述申请通过引用以其整体特此并入。

背景技术

本发明涉及作为甲酰肽2(FPR2)受体激动剂和/或甲酰肽1(FPR1)受体激动剂的新型化合物，包含它们的组合物，以及使用它们例如用于治疗动脉粥样硬化、心力衰竭、慢性阻塞性肺病(COPD)、和相关疾病的方法。

甲酰肽受体2(FPR2)属于七跨膜结构域G蛋白偶联受体的小组，所述七跨膜结构域G蛋白偶联受体主要由哺乳动物吞噬白细胞表达并且已知在宿主防御和炎症中很重要。FPR2与FPR1和FPR3共有显著的序列同源性。这些受体共同结合大量结构上多样的激动剂组，包括充当化学引诱剂并且激活吞噬细胞的N-甲酰肽和非甲酰肽。内源性抗炎肽膜联蛋白A1及其N末端片段也结合人FPR1和FPR2。重要的是，属于新发现的一类小分子促消退介质(small pro-resolution mediator，SPM)的抗炎类花生酸脂氧素A4已被确定为FPR2的特异性激动剂(Ye RD.,等人,Pharmacol.Rev.,2009,61,119-61)。

内源性FPR2促消退配体(诸如脂氧素A₄和膜联蛋白A1)与受体结合，从而触发一系列细胞质级联反应，诸如Gi偶联、Ca²⁺动员和β-抑制蛋白募集。脂氧素A₄激活FPR2会改变肽激动剂(诸如血清淀粉样蛋白A(SAA))的作用，并且根据细胞类型对磷酸化途径具有替代作用。脂氧素调节先天免疫系统和适应性免疫系统的组分，包括中性粒细胞、巨噬细胞、T细胞和B细胞。在中性粒细胞中，脂氧素调节其运动、细胞毒性和寿命。在巨噬细胞中，脂氧素阻止其细胞凋亡并且增强胞葬作用。在大多数炎症细胞中，脂氧素还下调若干种促炎症细胞因子(诸如IL-6、IL-1β和IL-8)的表达，并且上调抗炎细胞因子IL-10的表达(Chandrasekharan JA,Sharma-Walia N,.J.Inflamm.Res.,2015,8,181-92)。脂氧素对中性粒细胞和巨噬细胞的主要作用是终止炎症和引发炎症消退。后者主要负责增强抗纤维化伤口的愈合和使受伤的组织恢复至稳态(Romano M.,等人,Eur.J.Pharmacol.,2015,5,49-63)。

慢性炎症是许多人类疾病发病机理途径的一部分，并且使用FPR2激动剂刺激消退途径可能具有保护作用和修复作用。局部缺血再灌注(I/R)损伤是若干种与高发病率和高死亡率相关的疾病(诸如心肌梗塞和中风)的共同特征。与局部缺血再灌注损伤引起的心肌细胞死亡和病理学重塑相关的非生产性伤口(non-productive wound)愈合会导致瘢痕形成、纤维化、和心脏功能的逐步丧失。提出FPR2调节可增强损伤后的心肌伤口愈合并且减少不良的心肌重塑(Kain V.,等人,J.Mol.Cell.Cardiol.,2015,84,24-35)。此外，中枢神经系统中的FPR2促消退激动剂可能是用于治疗各种临床I/R病症的有用治疗剂，所述临床I/R病症包括脑中风(Gavins FN.,Trends Pharmacol.Sci.,2010,31,266-76)和I/R诱导的脊髓损伤(Liu ZQ,等人,Int.J.Clin.Exp.Med.,2015,8,12826-33)。