[发明专利]组蛋白去乙酰酶的双环抑制剂

说明书

本文提供了可用于治疗与抑制HDAC(例如HDAC2)相关的病症的化合物及其药学上可接受的盐，以及其药物组合物。

相关申请

本申请要求于2017年8月7日提交的美国临时申请号62/541,807的优先权，其内容通过引用并入本文。

关于联邦政府赞助的研究与开发的声明

本发明是在美国国立卫生研究院(NIH)授予的小型企业创新研究(SBIR)基金1R43AG048651-01A1的政府支持下完成的。该政府对本发明享有一定的权利。

背景技术

组蛋白去乙酰酶(HDAC)抑制剂已显示出调节转录并诱导细胞生长停滞、分化和凋亡。HDAC抑制剂还增强了用于癌症治疗的治疗剂(包括放疗药物和化疗药物)的细胞毒性作用。Marks,P.,Rifkind,R.A.,Richon,V.M.,Breslow,R.,Miller,T.,Kelly,W.K.Histonedeacetylases and cancer:causes and therapies.Nat Rev Cancer,1,194-202,(2001)；以及Marks,P.A.,Richon,V.M.,Miller,T.,Kelly,W.K.Histone deacetylaseinhibitors.Adv Cancer Res,91,137-168,(2004)。此外，最近的证据表明了转录失调可能导致某些神经退行性病症的分子发病机理，例如亨廷顿病、脊髓性肌萎缩症、肌萎缩性侧索硬化症和缺血。Langley,B.,Gensert,J.M.,Beal,M.F.,Ratan,R.R.Remodeling chromatinand stress resistance in the central nervous system:histone deacetylaseinhibitors as novel and broadly effective neuroprotective agents.Curr DrugTargets CNS Neurol Disord,4,41-50,(2005)。最近的综述已总结的证据表明了异常的组蛋白乙酰转移酶(HAT)和组蛋白去乙酰酶(HDAC)活性可能代表了导致神经变性的常见潜在机制。此外，使用小鼠的抑郁症模型，Nestler最近已经强调了组蛋白去乙酰酶抑制剂(HDAC5)在抑郁症中的治疗潜力。Tsankova,N.M.,Berton,O.,Renthal,W.,Kumar,A.,Neve,R.L.,Nestler,E.J.Sustained hippocampal chromatin regulation in a mouse modelof depression and antidepressant action.Nat Neurosci,9,519-525,(2006)。

存在18种已知的人类组蛋白去乙酰酶，基于其辅助结构域的结构将其分为四类。I类包括HDAC1、HDAC2、HDAC3和HDAC8，且与酵母RPD3具有同源性。HDAC4、HDAC5、HDAC7和HDAC9属于IIa类，且与酵母具有同源性。HDAC6和HDAC10含有两个催化位点，并被分类为IIb类。III类(去乙酰化酶)包括SIRT1、SIRT2、SIRT3、SIRT4、SIRT5、SIRT6和SIRT7。HDAC11是HDAC家族中另一个最近鉴定的成员，并在其催化中心具有保守的残基，这些残基被I类和II类去乙酰酶共享，且有时被置于IV类中。