[发明专利]抗血管生成的腺病毒

说明书

本发明涉及表达内皮抑素、血管抑素、或内皮抑素和血管抑素的组合的重组腺病毒。本发明还涉及治疗需要的受试者癌症的方法，所述方法包含向受试者施用有效量的(i)重组腺病毒和(ii)抗血管生成剂的组合以治疗受试者的癌症。

相关申请的交叉引用

本专利申请要求于2017年5月24日提交的美国临时申请序列号62/510,647以及2017年6月2日提交的美国临时申请序列号62/510,647的优先权的权益。

技术领域

本发明的领域是分子生物学和病毒学，特别是重组腺病毒和使用重组腺病毒治疗癌症的方法。

背景技术

尽管对导致癌症的潜在分子机制有着广泛的了解，但大多数晚期癌症仍然无法通过当前的化学疗法和放射疗法治愈。溶瘤病毒现在已经成为一种平台技术，有可能显著提高目前各种恶性肿瘤的标准治疗水平(Kumar，S.et al.(2008)分子治疗学现状(CURRENTOPINION IN MOLECULAR THERAPEUTICS)10(4)：371-379；Kim，D.(2001)生物治疗专家意见(EXPERT OPINION ON BIOLOGICAL THERAPY)1(3)：525-538；Kim D.(2000)ONCOGENE 19(56)：6660-6669)。这些病毒已显示出作为溶瘤剂的前景，不仅可以通过感染-复制-裂解链式反应直接破坏恶性细胞，还可以间接诱导抗肿瘤免疫。这些免疫刺激特性会随着治疗性转基因的插入和每次病毒复制时对其的复制和表达而增强。

先前开发的溶瘤病毒包括溶瘤血清5型腺病毒(Ad5)，称为TAV-255，在正常细胞中转录减弱，但在癌细胞中转录活跃(见PCT公开号W02010/101921)。据认为，TAV-255载体实现这种肿瘤选择性的机制是通过靶向删除转录因子Pea3和E2F的三个转录因子(TF)结合位点，Pea3和E2F这两个蛋白质通过与特定DNA序列结合，调节腺病毒进入宿主细胞后最早被转录的基因E1a的表达。

尽管迄今为止进行了努力，但仍需要改进溶瘤病毒，以治疗人类受试者的癌症和高增殖性疾病。

发明内容

本发明部分基于发现了能够有效表达抗血管生成因子(如内皮抑素和/或血管抑素)的重组腺病毒。此外，本发明部分基于发现了当将抗VEGF抗体(如贝伐单抗)与重组腺病毒(如本文所述的表达内皮抑素和/或血管抑素的腺病毒)联合给药时，可以增强用抗VEGF抗体的抗癌治疗。令人惊讶的是，已有发现，对于某些癌症，单独施用本文描述的重组腺病毒或将其与抗VEGF抗体(如贝伐单抗)联合施药，不仅减缓或阻止了肿瘤生长，而且还导致了肿瘤的部分和/或完全缓解。

因此，在一方面，本发明提供一种重组腺病毒，其包含编码选自内皮抑素和血管抑素的插入到E1b-19K插入位点的第一个治疗性转基因的第一个核苷酸序列；其中，E1b-19K插入位点位于E1b-19K起始位点和E1b-55K起始位点之间。

在某些实施例中，所述重组腺病毒是5型腺病毒(Ad5)。