[发明专利]大环免疫调节剂

权利要求书

1.式(I)或式(II)化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

R选自下组：H、卤素、CN、C_1-3卤代烷基、C_1-3烷基和C_1-3烷氧基；

R¹选自下组：卤素、C_5-8环烷基、C_6-10芳基和噻吩基，其中，C_6-10芳基和噻吩基任选地被1至5个R^1a取代基所取代；

各个R^1a独立地选自下组：卤素、-CN、-R^c、-CO₂R^a、-CONR^aR^b、-C(O)R^a、-OC(O)NR^aR^b、-NR^bC(O)R^a、-NR^bC(O)₂R^c、-NR^a-C(O)NR^aR^b、-NR^aR^b、-OR^a、-O-X¹-OR^a、-O-X¹-CO₂R^a、-O-X¹-CONR^aR^b、-X¹-OR^a、-X¹-NR^aR^b、-X¹-CO₂R^a、-X¹-CONR^aR^b、-SF₅、和-S(O)₂NR^aR^b，其中每个X¹是C_1-4亚烷基；每个R^a和R^b独立地选自氢、C_1-8烷基和C_1-8卤代烷基，或者当连接至相同的氮原子时，可以与氮原子结合形成五元或六元环，其具有0至2个选自N，O或S的的额外杂原子的作为环成员，其中所述五元或六元环任选地被氧代；各个R^c独立地选自下组：C_1-8烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基和C_1-8卤代烷基；和任选地当2个R^1a取代基位于相邻原子时，它们合并以形成稠合的五、六或七元碳环或杂环，碳环或杂环任选地被1至3个独立地选自卤素、氧代、C_1-8卤代烷基和C_1-8烷基的取代基所取代；或者

R¹为

其中

R^1b、R^1c、R^1d和R^1e中的每一个独立地选自下组：H、卤素、CF₃、CN、C_1-4烷基和–O-C_1-4烷基，其中，C_1-4烷基和–O-C_1-4烷基还任选地被卤素、羟基、甲氧基或乙氧基取代；

L为选自下组的链接基团：

其中，每个下标q独立地为1、2、3或4，以及L还任选地被一个或两个选自下组的成员所取代：卤素、羟基、C_1-3烷基、-O-C_1-3烷基、C_1-3羟烷基、C_1-3卤代烷基和-CO₂H；

Z选自下组：氮杂啶基(azetidinyl)、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、吡啶基、嘧啶基、胍基、奎宁环，和8-氮杂双环[3.2.1]辛烷，其中的每一个任选地被1至3个独立地选自：卤素、羟基、C_1-3烷基、-NH₂、-NHC_1-3烷基、-N(C_1-3烷基)₂、-O-C_1-3烷基、C_1-3羟烷基、C_1-3卤代烷基和-CO₂H基团的基团所取代；

或

Z选自下组：–CO₂R^z1和–NR^z1R^z2；其中R^z1选自下组：H、C_1-8烷基、C_1-8卤代烷基和C_1-8羟烷基；以及R^z2选自：-C_1-8烷基、C_1-8卤代烷基、C_1-8烷基-COOH、C_1-8烷基-OH、C_1-8烷基-CONH₂、C_1-8烷基-SO₂NH₂、C_1-8烷基-PO₃H₂、C_1-8烷基-C(O)NHOH、-C(O)-C_1-8烷基-OH、-C(O)-C_1-8烷基-COOH、C_3-10环烷基、-C_3-10环烷基-COOH、-C_3-10环烷基-OH、C_4-8杂环基、-C_4-8杂环基-COOH、-C_4-8杂环基-OH、-C_1-8烷基-C_4-8杂环基、-C_1-8烷基-C_3-10环烷基、C_5-10杂芳基和-C_1-8烷基-C_5-10杂芳基；

各个R^2a、R^2b和R^2c独立地选自下组：H、卤素、-CN、-R^d、-CO₂R^e、-CONR^eR^f、-OC(O)NR^eR^f、-NR^fC(O)R^e、-NR^fC(O)₂R^d、-NR^e-C(O)NR^eR^f、-NR^eR^f、-OR^e、-X²-OR^e、-X²-NR^eR^f、-X²-CO₂R^e、-SF₅和-S(O)₂NR^eR^f，其中每个X²是C_1-4亚烷基；每个R^e和R^f独立地选自：氢、C_1-8烷基和C_1-8卤代烷基，或者当连接至相同的氮原子时，可以与氮原子结合形成五元或六元环，其具有0至2个选自N，O和S的额外杂原子的作为环成员，并任选地被氧代取代；各个R^d独立地选自下组：C_1-8烷基、C_2-8烯基和C_1-8卤代烷基；

R³选自下组：-NR^gR^h和C_4-12杂环基，其中，C_4-12杂环基任选地被1至6个R^3a所取代；

各个R^3a独立地选自下组：卤素、-CN、-Rⁱ、-CO₂R^j、-CONR^jR^k、-CONHC_1-6烷基-OH、-C(O)R^j、-OC(O)NR^jR^k、-NR^jC(O)R^k、-NR^jC(O)₂R^k、-CONHOH、-PO₃H₂、-NR^j-X³-C(O)₂R^k、-NR^jC(O)NR^jR^k、-NR^jR^k、-OR^j、-S(O)₂NR^jR^k、-O-X³-OR^j、-O-X³-NR^jR^k、-O-X³-CO₂R^j、-O-X³-CONR^jR^k、-X³-OR^j、-X³-NR^jR^k、-X³-CO₂R^j、-X³-CONR^jR^k、-X³-CONHSO₂R^j和SF₅；其中X³为C_1-6亚烷基并且还任选地被OH、SO₂NH₂、CONH₂、C(O)NHOH、PO₃H₂、COO-C_1-8烷基或CO₂H所取代，其中各个R^j和R^k独立地选自：氢、任选地被1至2个选自OH、SO₂NH₂、CONH₂、C(O)NHOH、PO₃H₂、B(OH)₂、COO-C_1-8烷基或CO₂H的取代基取代的C_1-8烷基，和任选地被1至2个选自OH、SO₂NH₂、CONH₂、C(O)NHOH、PO₃H₂、COO-C_1-8烷基或CO₂H的取代基取代的C_1-8卤代烷基，或者当连接至相同的氮原子时，R^j和R^k可以与氮原子结合形成五元或六元环，其具有0至2个选自N，O或S的的额外杂原子的作为环成员，并任选地被氧代取代；各个Rⁱ独立地选自下组：C_1-8烷基、C_2-8烯基和C_1-8卤代烷基；其中的每一个可任选地被OH、SO₂NH₂、CONH₂、C(O)NHOH、PO₃H₂、COO-C_1-8烷基或CO₂H所取代；

R^g选自下组：H、C_1-8卤代烷基和C_1-8烷基；

R^h选自任选地被CO₂H取代的C_1-8烷基、C_1-8卤代烷基、C_1-8羟烷基、C_1-8烷基-CO₂R^j、C_1-8烷基-CONR^jR^k、C_1-8烷基-CONHSO₂R^j、C_1-8烷基-SO₂NR^jR^k、C_1-8烷基-PO₃H₂、C_1-8烷基-C(O)NHOH、C_1-8烷基-NR^jR^k、-C(O)R^j、C_3-10环烷基、,-C_3-10环烷基-COOR^j、-C_3-10环烷基-OR^j、C_4-8杂环基、-C_4-8杂环基-COOR^j、-C_4-8杂环基-OR^j、-C_1-8烷基-C_4-8杂环基、-C(＝O)OC_1-8烷基-C_4-8杂环基、-C_1-8烷基-C_3-10环烷基、C_5-10杂芳基、-C_1-8烷基-C_5-10杂芳基、-C_1-8烷基-C_6-10芳基、-C_1-8烷基-(C＝O)-C_6-10芳基、-CO₂-C_1-8烷基-O₂C-C_1-8烷基、-C_1-8烷基-NH(C＝O)-C_2-8烯基、-C_1-8烷基-NH(C＝O)-C_1-8烷基、-C_1-8烷基-NH(C＝O)-C_2-8炔基、-C_1-8烷基-(C＝O)-NH-C_1-8烷基-COOR^j和-C_1-8烷基-(C＝O)-NH-C_1-8烷基-OR^j；或者

R^h和与其相连的N共同为含1-3个天然氨基酸和0-2个非天然氨基酸的单、双或三肽，其中

非天然氨基酸具有选自下组的α碳取代基：C_2-4羟烷基、C_1-3烷基胍基和C_1-4烷基杂芳基，

各个天然或非天然氨基酸的α碳还任选地被甲基所取代，和

单、双或三肽的末端部分选自下组：C(O)OH、C(O)O-C_1-6烷基和PO₃H₂，其中

R^h的C_1-8烷基部分还任选地被1至3个取代基所取代，所述取代基独立地选自：OH、COOH、SO₂NH₂、CONH₂、C(O)NHOH、COO-C_1-4烷基、PO₃H₂和任选地被1至2个C_1-3烷基取代基所取代的C_5-6杂芳基，

R^h的C_5-10杂芳基和C_6-10芳基部分任选地被1至3个取代基所取代，所述取代基选自：OH、B(OH)₂、COOH、SO₂NH₂、CONH₂、C(O)NHOH、PO₃H₂、COO-C_1-8烷基、C_1-4烷基、C_1-4烷基-OH、C_1-4烷基-SO₂NH₂、C_1-4烷基CONH₂、C_1-4烷基-C(O)NHOH、C_1-4烷基-PO₃H₂、C_1-4烷基-COOH和苯基；

R^h的C_4-8杂环基和C_3-10环烷基部分任选地被1至4个R^h1取代基所取代；

各个R^h1取代基独立地选自：C_1-4烷基、C_1-4烷基-OH、C_1-4烷基-COOH、C_1-4烷基-SO₂NH₂、C_1-4烷基CONH₂、C_1-4烷基-C(O)NHOH、C_1-4烷基-PO₃H、OH、COO-C_1-8烷基、COOH、SO₂NH₂、CONH₂、C(O)NHOH、PO₃H₂、B(OH)₂和氧代；

R⁴选自下组：O-C_1-8烷基、O-C_1-8卤代烷基、C_6-10芳基、C_5-10杂芳基、-O-C_1-4烷基-C_4-7杂环烷基、-O-C_1-4烷基-C_6-10芳基和-O-C_1-4烷基-C_5-10杂芳基，其中每一个任选地被1至5个R^4a所取代；

各个R^4a独立地选自下组：卤素、-CN、-R^m、-CO₂Rⁿ、-CONRⁿR^p、-C(O)Rⁿ、-OC(O)NRⁿR^p、-NRⁿC(O)R^p、-NRⁿC(O)₂R^m、-NRⁿ-C(O)NRⁿR^p、-NRⁿR^p、-ORⁿ、-O-X⁴-ORⁿ、-O-X⁴-NRⁿR^p、-O-X⁴-CO₂Rⁿ、-O-X⁴-CONRⁿR^p、-X⁴-ORⁿ、-X⁴-NRⁿR^p、-X⁴-CO₂Rⁿ、-X⁴-CONRⁿR^p、-SF₅、-S(O)₂RⁿR^p、-S(O)₂NRⁿR^p、C_3-7环烷基和C_4-7杂环烷基，其中环烷基和杂环烷基环任选地被1至5个R^t所取代，其中各个R^t独立地选自下组：C_1-8烷基、C_1-8卤代烷基、-CO₂Rⁿ、-CONRⁿR^p、-C(O)Rⁿ、-OC(O)NRⁿR^p、-NRⁿC(O)R^p、-NRⁿC(O)₂R^m、-NRⁿ-C(O)NRⁿR^p、-NRⁿR^p、-ORⁿ、-O-X⁴-ORⁿ、-O-X⁴-NRⁿR^p、-O-X⁴-CO₂Rⁿ、-O-X⁴-CONRⁿR^p、-X⁴-ORⁿ、-X⁴-NRⁿR^p、-X⁴-CO₂Rⁿ、-X⁴-CONRⁿR^p、-SF₅和-S(O)₂NRⁿR^p；

其中各个X⁴为C_1-6亚烷基；各个Rⁿ和R^p独立地选自：氢、C_1-8烷基和C_1-8卤代烷基，或者当连接至相同的氮原子时，可以与氮原子结合形成五元或六元环，其具有0至2个选自N，O或S的的额外杂原子的作为环成员，并任选地被氧代取代；各个R^m独立地选自下组：C_1-8烷基、C_2-8烯基、和C_1-8卤代烷基；并且任选地当两个R^4a取代基在相邻的原子上时,结合形成稠合的任选地被氧代的五元或六元碳环或杂环，

以及，其中R³和R⁴连接以形成12至20元大环；

n为0、1、2或3；

各个R⁵独立地选自下组：卤素、-CN、-R^q、-CO₂R^r、-CONR^rR^s、-C(O)R^r、-OC(O)NR^rR^s、-NR^rC(O)R^s、-NR^rC(O)₂R^q、-NR^r-C(O)NR^rR^s、-NR^rR^s、-OR^r、-O-X⁵-OR^r、-O-X⁵-NR^rR^s、-O-X⁵-CO₂R^r、-O-X⁵-CONR^rR^s、-X⁵-OR^r、-X⁵-NR^rR^s、-X⁵-CO₂R^r、-X⁵-CONR^rR^s、-SF₅、-S(O)₂NR^rR^s，其中各个X⁵为C_1-4亚烷基；各个R^r和R^s独立地选自：氢、C_1-8烷基和C_1-8卤代烷基，或者当连接至相同的氮原子时，可以与氮原子结合形成五元或六元环，其具有0至2个选自N，O或S的的额外杂原子的作为环成员，并任选地被氧代取代；各个R^q独立地选自下组：C_1-8烷基和C_1-8卤代烷基；

R^6a和R^6c各自独立地选自下组：H、C_1-4烷基和C_1-4卤代烷基；

m为0、1、2、3或4；

各个R^6b独立地选自下组：F、C_1-4烷基、O-R^u、C_1-4卤代烷基、NR^uR^v，其中，各个R^u和R^v独立地选自：氢、C_1-8烷基和C_1-8卤代烷基，或者当连接至相同的氮原子时，可以与氮原子结合形成五元或六元环，其具有0至2个选自N，O或S的额外杂原子的作为环成员，并任选地被氧代所取代。