[发明专利]用于癌症治疗的T细胞的活化方法

说明书

本发明涉及由如SEQ ID NO：1‑214任一所示的代表的癌症特异性肿瘤抗原新表位，一种装载有新表位的抗原呈递细胞，以及一种使用该抗原呈递细胞活化用于癌症治疗的T细胞的方法。装载有本发明提供的癌症特异性肿瘤抗原表位的抗原呈递细胞，即树突状细胞，能够快速有效地诱导癌抗原特异性T细胞，优选记忆性T细胞的分化和增殖。如此活化的记忆T细胞可以治疗癌性或肿瘤性疾病或预防癌症的复发、发展、或转移，同时避免癌细胞的防御机制。

技术领域

本发明涉及癌症特异性肿瘤抗原新表位，装载有该新表位的抗原呈递细胞，以及使用该抗原呈递细胞进行癌症治疗的T细胞的活化方法。

背景技术

在世界上，尤其在亚洲，胃癌被认为是高发性恶性肿瘤。已知有多种导致胃癌发展的病因。然而，胃癌通常可分为因爱泼斯坦巴尔病毒(EBV)感染引起的EBV相关性胃癌,和因胃肠道细胞中基因突变积累而引起的胃癌细胞抗原相关性胃癌。对于当前的胃癌治疗，一直以来最有效的是切除癌组织，而化学疗法和放射疗法也有施行。然而，似乎未及早发现的胃癌是一种难以治愈的疾病。另外，尽管几种生物试剂(抗体、小分子)已经进行了临床试验，但是具有良好临床效果的治疗试剂尚未报道。

近来，多个机构已经研究，使用源自患者的自体T细胞的癌细胞特异性靶向疗法，并且多个机构已经使用嵌合抗原受体(CAR)T细胞进行了淋巴瘤的临床试验。结果，由于优良临床效果和低副作用，这种治疗作为抗癌治疗的新领域引起了广泛的关注。

使用患者来源的T细胞会减少免疫应答的诱导，且消除对供体HLA类型的限制，而诱导免疫应答是细胞治疗试剂的最大副作用。因此，这种T细胞被认为是有效的且没有副作用的治疗试剂。迄今为止，CD8+ T细胞、CD4+ T细胞、NK细胞、树突状细胞和CAR T细胞被认为是在抗癌治疗领域中最广泛使用的细胞治疗试剂类型。NK细胞具有杀伤细胞的功效，由于不具有抗原特异性而具有多种副作用。树突状细胞是疫苗概念的治疗试剂，因为它们不具有直接杀死细胞的功能，并且能够将抗原特异性传递给患者体内的T细胞，从而将癌细胞特异性高效地赋予T细胞。另外，CD4+ T细胞通过抗原特异性而起到帮助其他细胞的作用，而CD8+ T细胞被认为具有最佳的抗原特异性和细胞杀伤作用。

然而，迄今为止已经使用或开发的大多数细胞治疗试剂具有局限性，故没有临床效果。考虑到这些局限性，癌细胞本身会分泌抑制人体免疫反应的物质，或者不提供产生针对此类癌细胞的抗体所必需的抗原，从而阻止发生适当的免疫反应。

同时，树突状细胞不仅充当检测来自人体外部或内部产生的抗原的监视者，而且还通过这种经识别和吸收的抗原迅速转运至次级淋巴器官，从而充当专门的抗原呈递细胞，所述抗原呈递细胞指将抗原呈递给与抗原反应的免疫细胞，包括T细胞。已经通过几种方法开发了使用树突状细胞的抗癌免疫治疗疫苗，其可以大致分为离体产生的树突状细胞疫苗和体内树突状细胞疫苗。体内树突状细胞疫苗通过将抗原直接递送至体内存在的树突状细胞的方式起作用。另外，使用离体产生的树突状细胞疫苗的方法是：从患者的PBMC中分离树突状细胞，将要呈递的抗原递送至分离的树突状细胞，树突状细胞被其活化随后注射回患者体内，如此抗原从注射的树突状细胞传递到T细胞。在后者中，离体树突状细胞培养方法和抗原递送方法很重要，当前使用的抗原呈递方法包括：使用病毒或核转染或靶向树突状细胞的抗原递送的方法转染待呈递的抗原的DNA，其中抗原与靶向树突状细胞的抗体结合。

目前，树突状细胞疫苗的最大问题是体内出现严重的慢性炎症现象和瓦博格效应，并且在免疫抑制性细胞因子、免疫抑制性T细胞、树突状细胞等存在的癌症微环境下很难有效活化抗癌免疫细胞。

技术问题

本发明的一个目的是提供一种爱泼斯坦-巴尔病毒(EBV)阴性的癌症特异性肿瘤抗原新表位，以及用于活化含有该表位的T细胞的组合物。

本发明的另一个目的是提供一种装载有本发明的新表位的抗原呈递细胞，所述抗原呈递细胞能够活化T细胞以用于癌症治疗。