[发明专利]用于疗法的双环杂芳族脲或氨基甲酸酯化合物在审
| 申请号： | 201880053167.0 | 申请日： | 2018-06-14 |
| 公开（公告）号： | CN111032654A | 公开（公告）日： | 2020-04-17 |
| 发明（设计）人： | D·W·威尔;G·里德;I·查拉皮萨;J·刘易斯 | 申请（专利权）人： | 欧洲分子生物学实验室 |
| 主分类号： | C07D417/12 | 分类号： | C07D417/12;A61P29/00;A61P35/00;A61K31/427;A61P17/00 |
| 代理公司： | 北京市中咨律师事务所 11247 | 代理人： | 陈润杰;黄革生 |
| 地址： | 德国*** | 国省代码： | 暂无信息 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 用于 疗法 双环杂芳族脲 氨基甲酸酯 化合物 | ||
1.式I的化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐，
其中
X1为CR1或N；
X2为CR2或N；
X3为CR3或N；
X4为CR4或N；
条件是X1、X2、X3和X4的至多两个为N；
Y1为N、NR5a、S、O或CR5b；
Y2为N、NR5c、S、O或CR5d；
Z为N或C；
条件是如果Y2为CR5d且同时Z为C，则Y1不为O；
条件是Y1和Y2不能同时为O或S；
条件是Y1、Y2和Z的至少一个为杂原子或包含杂原子的基团；
E1为O或NR6a；
E2为O或NR6b；
条件是E1和E2不能同时为O；
L1为价键、可以携带一个或多个取代基R7的C1-C6-亚烷基，或可以携带一个或多个取代基R8的C3-C8-亚环烷基；
L2为价键、可以携带一个或多个取代基R7的C1-C6-亚烷基、可以携带一个或多个取代基R8的C3-C8-亚环烷基、C1-C6-亚烷基-O,C1-C6-亚烷基-S、C1-C6-亚烷基-NR15，其中三个最后举出的基团上的亚烷基部分可以携带一个或多个取代基R7；C3-C8-亚环烷基-O、C3-C8-亚环烷基-S或C3-C8-亚环烷基-NR15，其中三个最后举出的基团上的亚环烷基部分可以携带一个或多个取代基R8；
A为3-、4-、5-、6-、7-或8-元饱和、部分不饱和或最大不饱和碳环，其可以携带一个或多个取代基R9；或3-、4-、5-、6-、7-或8-元饱和、部分不饱和或最大不饱和杂环，其包含1、2、3或4个选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中杂环可以携带一个或多个取代基R10；
或L2-A形成基团C1-C6-亚烷基-OR13、C1-C6-亚烷基-SR14或C1-C6-亚烷基-NR15R16；
R1、R2、R3和R4彼此独立地选自氢、卤素、CN、硝基、SF5、可以携带一个或多个取代基R11的C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、可以携带一个或多个取代基R12的C3-C8-环烷基、OR13、S(O)nR14、NR15R16、C(O)R17、C(O)OR13、C(O)NR15R16、S(O)2NR15R16、可以携带一个或多个取代基R18的芳基，和3-、4-、5-、6-、7-或8-元饱和、部分不饱和或最大不饱和杂环，其包含1、2、3或4个选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中杂环可以携带一个或多个取代基R18；
或R1和R2、或R2和R3、或R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成3-、4-、5-、6-或7-元饱和、部分不饱和或最大不饱和碳环或杂环，其中杂环包含1、2或3个选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中碳环或杂环可以携带一个或多个取代基R18；
R5a、R5b、R5c和R5d彼此独立地选自氢、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、芳基、芳基-C1-C3-烷基，其中两个最后举出的基团上的芳基部分可以携带一个或多个取代基R18；杂芳基和杂芳基-C1-C3-烷基，其中杂芳基为5-或6-元杂芳族环，其包含1、2、3或4个选自O、S和N的杂原子作为环成员，其中杂芳族环可以携带一个或多个取代基R18；
R6a和R6b彼此独立地选自氢、可以携带一个或多个取代基R11的C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-卤代烯基、C2-C6-炔基、C2-C6-卤代炔基、C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷基-C1-C4-烷基，其中最后两个举出的基团中的环烷基可以携带一个或多个取代基R12；C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、芳基、芳基-C1-C3-烷基，其中最后两个举出的基团中的芳基部分可以携带一个或多个取代基R18；杂环基和杂环基-C1-C3-烷基，其中最后两个举出的基团中的杂环基为3-、4-、5-、6-、7-或8-元饱和、部分不饱和或最大不饱和杂环，其包含1、2、3或4个选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中杂环可以携带一个或多个取代基R18；
R7和R8彼此独立地且在每次出现时独立地选自F、CN、硝基、SF5、可以携带一个或多个取代基R11的C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、可以携带一个或多个取代基R12的C3-C8-环烷基、OR13、S(O)nR14、NR15R16、C(O)R17、C(O)OR13、C(O)NR15R16、S(O)2NR15R16、可以携带一个或多个取代基R18的芳基，和3-、4-、5-、6-、7-或8-元饱和、部分不饱和或最大不饱和杂环，其包含1、2、3或4个选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中杂环可以携带一个或多个取代基R18；或结合在亚烷基的同一碳原子上的两个基团R7或结合在亚环烷基的同一碳原子上的两个基团R8一起形成基团＝O或＝S；
R9各自独立地选自卤素、CN、硝基、SF5、可以携带一个或多个取代基R11的C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、可以携带一个或多个取代基R12的C3-C8-环烷基、OR13、S(O)nR14、NR15R16、C(O)R17、C(O)OR13、C(O)NR15R16、S(O)2NR15R16、可以携带一个或多个取代基R18的芳基，和3-、4-、5-、6-、7-或8-元饱和、部分不饱和或最大不饱和杂环，其包含1、2、3或4个选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中杂环可以携带一个或多个取代基R18；
结合在相邻环原子上的两个基团R9与它们所连接的环原子一起可以形成饱和、部分不饱和或最大不饱和的3-、4-、5-或6-元碳环，其可以被一个或多个基团取代，所述基团选自卤素、CN、硝基、SF5、可以携带一个或多个取代基R11的C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、可以携带一个或多个取代基R12的C3-C8-环烷基、OR13、S(O)nR14、NR15R16、C(O)R17、C(O)OR13、C(O)NR15R16、S(O)2NR15R16、可以携带一个或多个取代基R18的芳基，和3-、4-、5-、6-、7-或8-元饱和、部分不饱和或最大不饱和杂环，其包含1、2、3或4个选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中杂环可以携带一个或多个取代基R18；
或结合在不相邻环原子上的两个基团R9可以形成桥连基-CH2-或-(CH2)2-；
R10各自独立地选自卤素、CN、硝基、SF5、可以携带一个或多个取代基R11的C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、可以携带一个或多个取代基R12的C3-C8-环烷基、OR13、S(O)nR14、NR15R16、C(O)R17、C(O)OR13、C(O)NR15R16、S(O)2NR15R16、可以携带一个或多个取代基R18的芳基，和3-、4-、5-、6-、7-或8-元饱和、部分不饱和或最大不饱和杂环，其包含1、2、3或4个选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中杂环可以携带一个或多个取代基R18；
或结合在相邻环原子上的两个基团R10与它们所连接的环原子一起可以形成饱和、部分不饱和或最大不饱和的3-、4-、5-或6-元碳环或杂环，其中杂环包含1、2、3或4个选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中碳环或杂环可以被一个或多个基团取代，所述基团选自卤素、CN、硝基、SF5、可以携带一个或多个取代基R11的C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、可以携带一个或多个取代基R12的C3-C8-环烷基、OR13、S(O)nR14、NR15R16、C(O)R17、C(O)OR13、C(O)NR15R16、S(O)2NR15R16、可以携带一个或多个取代基R18的芳基，和3-、4-、5-、6-、7-或8-元饱和、部分不饱和或最大不饱和杂环，其包含1、2、3或4个选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中杂环可以携带一个或多个取代基R18；
R11各自独立地选自CN、硝基、SF5、可以携带一个或多个取代基R12的C3-C8-环烷基、OR13、S(O)nR14、NR15R16、C(O)R17、C(O)OR13、C(O)NR15R16、S(O)2NR15R16、可以携带一个或多个取代基R18的芳基，和3-、4-、5-、6-、7-或8-元饱和、部分不饱和或最大不饱和杂环，其包含1、2、3或4个选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中杂环可以携带一个或多个取代基R18；
R12各自独立地选自卤素、CN、硝基、SF5、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C8-环烷基、C3-C8-卤代环烷基、OR13、S(O)nR14、NR15R16、C(O)R17、C(O)OR13、C(O)NR15R16、S(O)2NR15R16、可以携带一个或多个取代基R18的芳基，和3-、4-、5-、6-、7-或8-元饱和、部分不饱和或最大不饱和杂环，其包含1、2、3或4个选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中杂环可以携带一个或多个取代基R18；
R13各自独立地选自氢、可以携带一个或多个取代基R19的C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、可以携带一个或多个取代基R20的C3-C8-环烷基、S(O)mR14、C(O)R17、C(O)OR21、C(O)NR15R16、可以携带一个或多个取代基R18的芳基，和3-、4-、5-、6-、7-或8-元饱和、部分不饱和或最大不饱和杂环，其包含1、2、3或4个选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中杂环可以携带一个或多个取代基R18；
R14各自独立地选自氢、可以携带一个或多个取代基R19的C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、可以携带一个或多个取代基R20的C3-C8-环烷基、OR21、NR15R16、可以携带一个或多个取代基R18的芳基，和3-、4-、5-、6-、7-或8-元饱和、部分不饱和或最大不饱和杂环，其包含1、2、3或4个选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中杂环可以携带一个或多个取代基R18；
R15和R16彼此独立地且在每次出现时独立地选自氢、可以携带一个或多个取代基R19的C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、可以携带一个或多个取代基R20的C3-C8-环烷基、OR21、S(O)mR22、C(O)R17、C(O)OR21、C(O)NR23R24、可以携带一个或多个取代基R18的芳基，和3-、4-、5-、6-、7-或8-元饱和、部分不饱和或最大不饱和杂环，其包含1、2、3或4个选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中杂环可以携带一个或多个取代基R18；
或R15和R16与它们所连接的氮原子一起形成饱和、部分不饱和或最大不饱和的3-、4-、5-或6-元杂环，其中杂环还可以包含1或2个另外的选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中杂环可以被一个或多个基团取代，所述基团选自卤素、CN、OH、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基和氧代；
R17各自独立地选自氢、可以携带一个或多个取代基R19的C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、可以携带一个或多个取代基R20的C3-C8-环烷基、可以携带一个或多个取代基R18的芳基，和3-、4-、5-、6-、7-或8-元饱和、部分不饱和或最大不饱和杂环，其包含1、2、3或4个选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中杂环可以携带一个或多个取代基R18；
R18各自独立地选自卤素、CN、硝基、OH、SH、SF5、可以携带一个或多个取代基的C1-C6-烷基，所述取代基选自CN、OH、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、SH、C1-C6-烷硫基、C1-C6-卤代烷硫基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-卤代烷基磺酰基、NR23R24和苯基；C1-C6-卤代烷基、可以携带一个或多个取代基的C3-C8-环烷基，所述取代基选自卤素、CN、OH、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、SH、C1-C6-烷硫基、C1-C6-卤代烷硫基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-卤代烷基磺酰基和苯基；C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-卤代烷硫基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-卤代烷基磺酰基、NR23R24、羧基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-卤代烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-卤代烷氧基羰基、芳基和3-、4-、5-、6-、7-或8-元饱和、部分不饱和或最大不饱和杂环，其包含1、2、3或4个选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中芳基或杂环可以携带一个或多个取代基，所述取代基选自卤素、CN、OH、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基和C1-C6-卤代烷氧基；
或结合在相邻环原子上的两个基团R18与它们所连接的环原子一起可以形成饱和、部分不饱和或最大不饱和的3-、4-、5-或6-元碳环或杂环，其中杂环包含1、2、3或4个选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中碳环或杂环可以被一个或多个基团取代，所述基团选自卤素、CN、OH、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基和氧代；
R19各自独立地选自CN、OH、C3-C8-环烷基、C3-C8-卤代环烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、SH、C1-C6-烷硫基、C1-C6-卤代烷硫基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-卤代烷基磺酰基、NR23R24、芳基和3-、4-、5-、6-、7-或8-元饱和、部分不饱和或最大不饱和杂环，其包含1、2、3或4个选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中芳基或杂环可以携带一个或多个取代基，所述取代基选自卤素、CN、OH、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基和C1-C6-卤代烷氧基；
R20各自独立地选自卤素、CN、OH、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、SH、C1-C6-烷硫基、C1-C6-卤代烷硫基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-卤代烷基磺酰基和苯基；
R21和R22彼此独立地且在每次出现时独立地选自氢、可以携带一个或多个取代基R19的C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C8-环烷基、C3-C8-卤代环烷基、芳基和a 3-、4-、5-、6-、7-或8-元饱和、部分不饱和或最大不饱和杂环，其包含1、2、3或4个选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中芳基或杂环可以携带一个或多个取代基，所述取代基选自卤素、CN、OH、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基和C1-C6-卤代烷氧基；
R23和R24彼此独立地且在每次出现时独立地选自氢、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C8-环烷基、C3-C8-卤代环烷基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-卤代烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-卤代烷氧基羰基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-卤代烷基磺酰基、芳基和3-、4-、5-、6-、7-或8-元饱和、部分不饱和或最大不饱和杂环，其包含1、2、3或4个选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中芳基或杂环可以携带一个或多个取代基，所述取代基选自卤素、CN、OH、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基和C1-C6-卤代烷氧基；
m为1或2；且
n为0、1或2。
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