[发明专利]SUV39H1组蛋白甲基转移酶的抑制剂在癌症联合治疗中的用途

说明书

本发明涉及H3K9组蛋白甲基转移酶SUV39H1的抑制剂与至少一种免疫检查点调节剂联合使用在治疗癌症中的用途。

技术领域

本发明涉及癌症治疗，特别涉及SUV39H1抑制剂与免疫检查点疗法联合使用的用途。

背景技术

免疫检查点是指硬连线到免疫系统的多种抑制和刺激途径，这些途径对于维持自身耐受性以及调节周围组织生理免疫应答的持续时间和幅度至关重要，以将附带组织的损害最小化。实际上，抑制性信号和刺激性信号之间的平衡决定了淋巴细胞的活化并因此调节了免疫应答(Pardoll DM,Nat Rev Cancer.2012Mar 22；12(4):252-64)。

现在明确的是，肿瘤选择(co-opt)某些免疫检查点途径作为免疫抵抗的主要机制，特别是针对肿瘤抗原特异性的T细胞。因为许多免疫检查点由配体-受体相互作用引发，所以它们很容易被抗体阻断或被重组形式的配体或受体调节。因此，共刺激性受体的激动剂或抑制性信号的拮抗剂(两者均导致抗原特异性T细胞响应的扩增)是当前临床测试的主要试剂。

在这种情况下，癌症免疫疗法已被视为癌症治疗领域的突破，从靶向肿瘤转向靶向免疫系统(Couzin-Frankel J.,Science.2013Dec20；342(6165):1432-3)。用抗CTLA-4、PD1和PD-L1抗体阻断免疫检查点已产生了令人难忘的临床效果和可控的安全性。

但是，仅一小部分患者响应于这些疗法，因此，需要通过新方法和/或通过将抗检查点抗体与其他治疗联合来改进癌症免疫疗法。此外，抗检查点抗体可以诱导副作用(主要是自身免疫)，使得实施可能有助于降低施用剂量并因此降低不良事件的联合疗法仍然是有价值的医学帮助。

表观遗传因素也与癌症、炎性疾病和自身免疫性疾病有关，并且在过去几年中被认为是药物开发的有希望的靶标。DNA甲基转移酶(DNMT)或组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)的抑制剂目前被批准用于临床治疗血液系统恶性肿瘤。还提出了组蛋白甲基转移酶抑制剂EZH2用于治疗复发或难治性B细胞淋巴瘤的患者(Nature.2012Dec6；492(7427):108-12)。DNMT或HDAC的抑制剂的使用最近也被建议与其他癌症疗法(诸如免疫疗法)联合使用(WO2015035112,Chiapinelli KB et al.,Cell.2015Aug 27；162(5):974-86；Licht JDCell.2015Aug 27；162(5):938-9.)。但是，尚无法清楚地理解此类表观遗传调节剂在癌症免疫学和免疫疗法中的作用。事实上，脱甲基试剂的作用是多样的，并且其重新激活预测或介导反应的基因鉴定仍然难以捉摸。典型地，用5-氮杂胞苷(一种DNMT)治疗的免疫调节作用复杂，并且取决于患者的临床情况和类型(参见 TM and Hadrup SR,MediatorsInflamm.2015；2015:871641)。

因此，仍然需要实施可改进癌症免疫疗法的功效并限制不良副作用的联合疗法。

发明简述

本发明人首次证明，在不存在SUV39H1的情况下，免疫检查点调节剂的抗肿瘤作用极大增强。特别是，令人惊讶地，他们表明，尽管抗PD1治疗或抑制SUV39H1仅分别具有中度的抗肿瘤作用，但它们的联合可导致大规模且持续的肿瘤生长抑制。

此外，Suv39h1基因敲除小鼠的相对较温和的表型表明，与其他表观遗传学治疗方法(诸如DNA甲基转移酶抑制剂或EZH2抑制剂)相比，该途径的阻断将导致较小的附带毒性。

因此，本发明涉及H3K9组蛋白甲基转移酶SUV39H1的抑制剂与至少一种免疫检查点蛋白的调节剂联合使用在治疗患者的癌症中的用途。

定义