[发明专利]产生载药聚合物支架和蛋白-聚合物-药物缀合物的方法

权利要求书

1.一种制备式(A)的聚合物支架或其盐的方法：

(A),

该方法包括一个或多个选自以下的步骤：

(1)使 (“化合物A”)与 (“化合物B”)在形成第一反应混合物的条件下反应；和

(2)将(“化合物C”)或其盐添加至第一反应混合物中以形成第二反应混合物，该第二反应混合物包含式(A)的支架或其盐；

其中：

化合物B或式(A)的支架包含分子量为约5kDa至约10kDa的聚(1-羟甲基亚乙基羟甲基-缩甲醛)(PHF)；

m为约20至约75的整数，

n为约7至约40的整数，并且m与n之间的比例为约2∶1至约3∶1，

m₁是约5至约35的整数，

m₂是约3至约10的整数，

m₃是约1至约5的整数，并且

m，m₁，m₂和m₃的总和为约40至约75。

2.权利要求1的方法，其中所述PHF的分子量为约6kDa至约8kDa。

3.前述权利要求中任一项的方法，其中化合物B的分子量为约6kDa至约13kDa，并且n为m和n之和的约26-34％。

4.前述权利要求中任一项的方法，其中化合物B的分子量为约7kDa至约12kDa，并且n为m和n之和的约28-32％。

5.前述权利要求中任一项的方法，其中化合物B的分子量为约10kDa至约12kDa。

6.前述权利要求中任一项的方法，其进一步包括分离式(A)的支架或其盐。

7.权利要求6的方法，其中式(A)的支架或其盐通过反相HPLC分离分离。

8.权利要求7的方法，其中反相HPLC分离用包含乙酸钠缓冲剂和乙腈的流动相进行。

9.权利要求7或8的方法，其中在反相HPLC分离之前，对第二反应混合物进行一次或多次过滤，一次或多次切向流过滤，一次或多次渗滤，一次或多次超滤，一次或多次纳滤或其组合。

10.权利要求7或8的方法，其中在反相HPLC分离之后，对第二反应混合物进行一次或多次过滤，一次或多次切向流过滤，一次或多次渗滤，一次或多次超滤，一次或多次纳滤或其组合。

11.权利要求7或8的方法，其中在所述反相HPLC分离之前，对第二反应混合物进行一种或多种非吸附色谱分离。

12.权利要求7或8的方法，其中在所述反相HPLC分离之后，对第二反应混合物进行一种或多种非吸附色谱分离。

13.前述权利要求中任一项的方法，其中式(A)的支架的分子量为约4kDa至约18kDa，约5kDa至约17kDa，约6kDa至约16kDa，或约7kDa至约14.5kDa。

14.前述权利要求中任一项的方法，其中m₂为m，m₁，m₂和m₃总和的约5％至约13％，约6％至约12％，约7%至约11％，或约7.5％至约10.5％。

15.前述权利要求中任一项的方法，其中m₂是m，m₁，m₂和m₃总和的约8％至约10％。