[发明专利]高浓缩低粘度MASP-2抑制性抗体制剂、试剂盒和治疗患有非典型溶血综合征的受试者的方法

说明书

本发明涉及使用MASP‑2抑制性抗体的稳定、高浓度低粘度制剂的治疗方法，以及包含用于治疗患有非典型溶血性尿毒症综合征(aHUS)的受试者的制剂的试剂盒。

技术领域

本发明涉及稳定的、高浓度低粘度MASP-2抑制性抗体制剂、包含该制剂的试剂盒和使用该制剂和试剂盒以抑制MASP-2依赖性补体激活的副作用的治疗方法。

关于序列表的声明

与本申请相关的序列表以文本格式提供以代替纸质拷贝，且通过引用结合到本说明书中。包含序列表的文本文件的名称是MP_1_0262_PCT_SequenceListing_20180814_ST25.txt。文本文件是17KB；创建于2018年8月14日；并经由EFS-Web与说明书提交一起提交。

背景技术

基于抗体的疗法通常定期施用且通常需要通过注射给药数mg/kg。用于治疗慢性病症的优选递送形式是经由皮下(SC)注射门诊施用高剂量单克隆抗体(数mg/kg)(Stockwin和Holmes，Expert Opin Biol Ther 3:1133-1152(2003)；Shire等，J Pharm Sci93:1390-1402(2004))。治疗性抗体的高度浓缩的药物制剂是合乎需要的，因为它们允许较低体积的施用和/或较少的施用，因此意味着患者较少的不适。另外，这种较低体积允许将治疗剂量的单克隆抗体包装在单独的单剂量、预先填充注射器中以进行自我施用。经由预先填充注射器或自动注射器技术的SC递送允许家庭施用并改善患者对药物施用的依从性。

然而，具有高蛋白质浓度的制剂的开发提出与蛋白质的物理和化学稳定性相关的挑战，以及蛋白质制剂的制造、储存和递送的困难性(例如参见Wang等，J of Pharm Scivol 96(1):1-26，(2007))。高蛋白质浓度制剂开发中的挑战是浓度依赖性溶液粘度。在给定的蛋白质浓度下，粘度随制剂的变化而显著变化。特别地，已知单克隆抗体表现出独特且多样的粘度-浓度曲线，其显示出溶液粘度随着单克隆抗体浓度的增加而急剧呈指数增加(例如参见，Connolly B.D.等，Biophysical Journal vol 103:69-78，(2012))。液体制剂在高单克隆抗体浓度下的另一个挑战是蛋白质物理稳定性(Alford等，J.Pharm Sci 97:3005-3021(2008)；Salinas等，J Pharm Sci 99:82-93(2010)；Sukumar等，Pharm Res 21:1087-1093(2004))。因此，高浓度的单克隆抗体药物制剂的高粘度以及降低稳定性的可能性可阻碍它们作为适合于皮下和/或静脉内递送的产品的开发。

补体系统在炎症反应中起作用且由于组织损伤或微生物感染而被激活。必须严格调节补体激活以确保选择性靶向入侵的微生物并避免自身造成的损害(Ricklin等，Nat.Immunol.11:785-797，2010)。目前，普遍认为补体系统可以通过三种不同的途径激活：经典途径，凝集素途径和替代途径。经典途径通常通过由与外来粒子(即抗原)结合的宿主抗体组成的复合物触发，且通常需要先前暴露于抗原以产生特异性抗体反应。由于经典途径的激活取决于宿主的先前的适应性免疫应答，经典途径是获得性免疫系统的一部分。相反，凝集素和替代途径都不依赖于适应性免疫，且是先天免疫系统的一部分。

甘露聚糖结合凝集素相关丝氨酸蛋白酶-2(MASP-2)显示是凝集素途径功能所必需的，凝集素途径是主要补体激活途径之一(Vorup-Jensen等，J.Immunol 165:2093-2100，2000；Ambrus等，J Immunol.170:1374-1382，2003；Schwaeble等，PNAS 108:7523-7528，2011)。重要的是，MASP-2的抑制似乎不会干扰抗体依赖性经典补体激活途径，其是感染的获得性免疫应答的关键组成部分。如美国专利号9,011,860(转让给Omeros公司)所述，其通过引用并入本文，已经产生OMS646，一种靶向人MASP-2的完全人单克隆抗体，其以高亲和力结合到人MASP-2并阻断凝集素途径补体活性且因此可用于治疗各种凝集素补体途径相关的疾病和病症。