[发明专利]脑活素的用途

说明书

公开了用于降低CADASIL(脑常染色体显性遗传性动脉病合并皮质下梗死和白脑病)患者死亡率的脑活素。

本发明涉及治疗CADASIL。

CADASIL(脑常染色体显性遗传性动脉病合并皮质下梗死和白脑病；或：CADASIL综合征)引起一种伴有遗忘的腔隙综合征，其主要特征包括复发性皮质下缺血事件和血管性痴呆，并且与神经影像学上的弥漫性白质异常有关。CADASIL以常染色体显性方式遗传。大多数受累个体都有一个受累父母。致病性从头变异似乎很少见。受累者的每个孩子都有50％的风险会继承致病性变异和发展出疾病迹象。如果已知家族有致病性变异，则可以对风险较高的妊娠进行产前检查，并进行植入前遗传学诊断；然而，针对典型的成人发病进行产前检查的申请并不常见。病理检查发现多发性小而深的脑梗死(cerebral infarcts)，白质脑病(leukoencephalopathy)和主要累及小脑动脉的非动脉粥样硬化、非淀粉样的血管病。血管平滑肌细胞的严重改变明显可见于超微结构分析中。该突变基因被定位到19号染色体，并在导致严重破坏该基因的CADASIL患者中鉴定出了人Notch3基因的多个突变。实际上，超过95％的CADASIL个体在Notch3中有致病性错义变异(Rutten et al.,in:Pagon etal.(Eds.)(2000；updated 2016)；Seattle(WA):University ofWashington,Seattle；1993-2017；Joutel et al.,Nature 383(1996),707-710)。CADASIL患者中超过95％的Notch3突变是错义突变，而其他突变则是较小的框内缺失或剪接位点突变。令人惊讶的是，所有致病性突变都会导致给定的EGFR中存在奇数个半胱氨酸残基。据信半胱氨酸残基负责蛋白质的结构完整性，因此增加或丢失半胱氨酸残基可能损害正确的蛋白质折叠。从头突变很少见，但个别病例已有报道。

CADASIL的病理特征是，小动脉介质中有电子致密颗粒，且动脉壁的Notch3染色增强，这可在皮肤活检中评估。目前针对CADASIL尚无证实疗效的治疗方法。抗血小板治疗经常使用，但在CADASIL中尚未证明有效。偏头痛应根据发病频率进行对症地预防性治疗。高血压、糖尿病或高胆固醇血症的并发应予以治疗。支持性的护理(实践帮助，情感支持，和心理咨询)适用于受累个体及其家人。但是，建议避免使用可能引起脑血管意外的血管造影和抗凝剂等药物。还已知吸烟会增加缺血事件的风险。严禁溶栓治疗(静脉溶栓)，因为脑出血的风险可能会增加(Pagon et al.,2000；updated 2016)。

由于针对CADASIL尚无有效的治疗方法，因此，治疗旨在寻找可能的疾病缓解策略以减轻临床表现。但是，到目前为止，仅报道了一些非常初步的研究。

传闻有病例也使用丙戊酸钠进行偏头痛治疗。据报道，乙酰胆碱酯酶抑制剂在治疗认知功能减退的一级终点(18周后血管性痴呆评估量表)无效，但观察到额叶皮层下功能障碍的改善。已测试抗血小板药物对原发和继发中风的阻止效果；结果不确定，疗效有争议。还测试了乙酰唑胺使脑灌注增加的效果，是通过灌注MRI、经颅多普勒超声检查和Tc-99m胞外域脑灌注SPECT来评估。此外，它已被用作偏头痛的预防剂，目的是减少偏头痛发作的频率。对于阿托伐他汀(Atorvastatin)，经颅多普勒检查未见对脑血流有何影响。经颅多普勒检查发现，L-精氨酸表现出诱导型血管反应性。沙丙蝶呤(200-400mg，每日两次，24个月)的最终结果是，在一级终点(反应性充血指数的均差)，对外周血管反应性的任何改善均无显著意义。据报道，在小鼠模型中，干细胞因子和粒细胞集落刺激因子的组合限制了CADASIL的病理进展(综述见:Di Donato et al.,BMC Medicine(2017)15:41；DOI10.1186/s12916-017-0778-8)。