[发明专利]用于治疗癌症的肽皂草素缀合物在审
申请号: | 201880055897.4 | 申请日: | 2018-07-10 |
公开(公告)号: | CN111417646A | 公开(公告)日: | 2020-07-14 |
发明(设计)人: | 凯瑟琳·C·布朗;柯蒂斯·奥尔雷德;迈克尔·麦圭尔 | 申请(专利权)人: | 斯坦福国际研究院 |
主分类号: | C07K7/06 | 分类号: | C07K7/06;C07K14/00;C07K7/08 |
代理公司: | 北京安信方达知识产权代理有限公司 11262 | 代理人: | 刘小立;郑霞 |
地址: | 美国加利*** | 国省代码: | 暂无信息 |
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摘要: | |||
搜索关键词: | 用于 治疗 癌症 肽皂草素缀合物 | ||
本文公开了包含一种或多种分子导向系统(MGS)肽和细胞毒性剂的组合物。本文还描述了向患有癌症的患者施用所述组合物的方法。
关于联邦资助研究的声明
本发明是在国家癌症研究所卫生与公众服务部授予的授予号7R01CA164447-04下通过政府支持完成的。美国政府拥有本发明的某些权利。
背景技术
美国癌症协会估计,今年将在美国诊断出超过160万新的癌症病例,其中近600,000人将死于癌症。社会付出的代价是巨大的。NIH估计,癌症每年耗费2166亿美元,其中890亿美元是直接医疗费用。大多数癌症的一线治疗仍依赖于细胞毒性疗法。这些疗法需要主动分裂细胞,从而导致不良的副作用。通常以最大耐受剂量而非最大有效剂量给予治疗。另外,这些治疗在静止期癌细胞、干细胞或分化较差的癌细胞中是无效的,因为它们不主动分裂。这导致复发。对肿瘤生物标志物更具特异性的大多数靶向疗法具有细胞生长抑制作用,而不具有细胞毒性。因此,它们可减慢肿瘤的生长,但不能治愈。最后,对靶向和非靶向疗法的抗性是临床现实。因此,需要具有最小副作用的新的特异性细胞毒性疗法。
发明内容
皂草素是不具有细胞进入结构域的核糖体失活蛋白(RIP,34KD)。给予进入细胞的进入机制,它可以从核糖体大亚基的核糖体RNA中催化除去单个腺嘌呤,从而使其完全失活。因此,如果可将其递送到细胞内部,则它是快速杀死细胞的有效毒素。本文描述了包含一种或多种MGS肽和植物毒素皂草素的靶向癌症疗法。在一些方面,本文所述的组合物可以结合癌细胞并介导所述组合物内化到癌细胞中,从而导致细胞快速死亡。由于MGS肽的癌症特异性,所述治疗对正常组织的影响很小。
本文所述的组合物可以作为融合蛋白或通过化学缀合产生。可以递送缀合物,并且MGS将皂草素引导至肿瘤并介导其在肿瘤细胞中的摄取,在所述肿瘤细胞中所述皂草素可以结合其靶标。与目前的疗法相比,此化合物具有若干优点。例如,在一些方面,所公开的组合物(1)可以允许将高效的细胞毒性剂细胞内递送至其发挥功能之处;(2)MGS可以是癌症特异性的,从而使毒素在其他组织中的摄取最少;(3)因为所有细胞,甚至是非分裂细胞,都依赖于蛋白质合成,所以MGS肽-皂草素缀合物可有效对抗普通细胞毒性剂难以治愈的细胞;(4)抗性不太可能是由作为蛋白质的作用机制造成的,因此多种抗药性泵不太可能抑制活性;并且(5)肽类靶向剂比抗体靶向剂小、相对便宜,并且可以与皂草素缀合。
本文公开了包含一种或多种分子导向系统(MGS)肽和细胞毒性剂的组合物。
本文公开了用于跨脂质膜运输的膜可透性缀合物,其包含:一种或多种分子导向系统(MGS)肽和细胞毒性剂。
本文公开了靶向细胞内靶标的方法,所述方法包括施用与细胞毒性剂缀合的一种或多种MGS肽,其中细胞毒性剂靶向细胞内靶标。
在下面的描述、附图和权利要求中说明了本发明的组合物和方法的其他特征和优点。
附图说明
并入本说明书中并且构成本说明书的一部分的附图说明所公开方法和组合物的若干实施方案,并且与描述一起用于阐释所公开方法和组合物的原理。
图1示出HCC15.2对癌细胞具有特异性并内化于其中。
图2示出HCC15.2与NSCLC的所有亚型结合。
图3示出肽内化是受体介导的。
图4示出与SEQ ID NO:1的单体相比,SEQ ID NO:1的四聚化不显著改善内化。
图5示出来自N末端和C末端的截短物揭示了最小结合序列(FHAVPQSFYTAP,SEQ IDNO:1;FHAVPQSFYTA,SEQ ID NO:2;和FHAVPQSFYT,SEQ ID NO:3)。
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