[发明专利]β-羟基丁酸酯和丁二醇的S对映异构体及其使用方法

说明书

在各种实施方式中，提供了包含对映异构体富集的S‑异构体S‑BHB‑S‑1,3‑丁二醇的化合物及其使用方法。

相关申请的交叉引用

本申请要求2017年7月21日提交的USSN 62/535,754的权益和优先权，出于所有目的通过引用以其整体并入本文。

政府支持声明

本发明是在美国国立卫生研究院授予的第R24DK085610和K08AG048354号基金的政府支持下完成的。政府在本发明中享有某些权利。

背景技术

生酮饮食和酮体可用于治疗多种人类疾病，包括癫痫、痴呆和衰老疾病。酮体是由脂肪产生的小分子化合物，当人体的能量储存耗尽时(诸如在禁食或剧烈运动时)，它可以作为糖的代替物。生酮饮食通过含有很少的糖或其他碳水化合物来刺激酮体的产生。人的主要酮体是乙酰乙酸酯(AcAc)和β-羟基丁酸酯(BHB)，尤其是BHB的R-对映异构体。生酮饮食在临床上被用作癫痫的治疗方法，但通常难以长期坚持。极高的脂肪含量(和低碳水化合物含量)会使生酮饮食的食物不合口味，有时会引起肠胃问题、肾结石、高胆固醇和其他副作用。

BHB的R-对映异构体是代谢中间体，是一种产生细胞能量的通货，但也具有除能量产生之外的几种信号传导功能。能量和信号传导功能之一或两者可能对BHB对于人类疾病的影响很重要。在缺乏葡萄糖的时候，例如在禁食或剧烈运动期间，BHB是一种将脂肪组织中存储的能量转化为燃料的通货，整个身体的细胞都可以利用它们来维持其功能。从脂肪组织中调出的脂肪被运输到肝脏并转化为BHB。BHB在血液中循环到所有组织。在被细胞吸收后，BHB在线粒体中分解产生乙酰辅酶A，其进一步被代谢成ATP。这就是BHB的典型“能量通货”功能。

另外，BHB被认为具有多种信号传导功能。这些中的大多数与其作为能量通货的功能无关，因为它们是BHB分子本身的作用，并且通常不是其代谢成乙酰辅酶A和ATP的次级作用。信号传导功能可能包括但不限于：1)抑制I类和IIa类组蛋白脱乙酰基酶，从而导致组蛋白修饰和基因表达的变化，以及非组蛋白蛋白的乙酰化状态和活性的变化；2)代谢成乙酰辅酶A导致增加乙酰辅酶A的细胞产生，以用作乙酰转移酶的底物，导致与脱乙酰酶的抑制作用相似的组蛋白和非组蛋白乙酰化的变化；3)以赖氨酸-β-羟基丁酰化的形式共价结合到组蛋白和可能的其他蛋白上，其作用可能与赖氨酸乙酰化相似；4)羟基羧酸受体2(HCAR2)受体的结合和活化，从而导致脂肪组织代谢的改变；5)结合和抑制游离脂肪酸受体3(FFAR3)受体，导致交感神经系统活化和全身代谢率发生变化；6)抑制NOD样受体3(NLRP3)炎性小体。

发明内容

在某些实施方式中，本文提供了反映以下发现的组合物和方法：β-羟基丁酸酯的S对映异构体(S-BHB)保留了对于R-对映异构体所观察到的天然信号传导活性。然而，与R-对映异构体相比，S-对映异构体提供了改善的药代动力学。特别是，S-对映异构体提供了显着改善的血清半衰期。因此，在某些实施方式中，提供了使用S-对映异构体或BHB的方法。另外，提供了新型化合物，S-BHB-S-1,3-丁二醇，以及该化合物的使用方法。

本文中设想的各种实施方式可以包括但不限于以下中的一个或多个：

实施方式1：一种化合物，其包含根据式I的β-羟基丁酸-1,3-丁二醇酯的S对映异构体：

或其药学上可接受的溶剂化物。

实施方式2：一种组合物，其包含富含由式I表示的对映异构体S-BHB-S-1,3-丁二醇的β-羟基丁酸-1,3-丁二醇酯：

实施方式3：实施方式2的组合物，其中，式I的对映异构体构成至少约90％的构成所述组合物的β-羟基丁酸-1,3-丁二醇酯。