[发明专利]合理设计的用于调节嵌合抗原受体(CAR)-T细胞疗法的病毒样颗粒

说明书

本发明涉及经修饰的病毒结构蛋白(VSP)，其作为特异性靶向免疫系统细胞上表达的嵌合抗原受体(CAR)的工具。经修饰的VSP可以组装成病毒样颗粒(VLP)。修饰VSP的暴露区域，以在位于更高级结构例如位壳粒结构、衣壳、VLP、病毒载体或病毒的表面处的区域中包含与CAR特异性结合的配体(LCAR)。因此，本发明提供了经修饰的VSP。本发明还涉及编码所述VSP的核酸。此外，本发明涉及包含至少一种VSP的壳粒结构、衣壳、VLP、病毒载体或病毒。此外，本发明涉及一种药物组合物，其包含VSP，核酸，包含至少一种VSP的壳粒结构、衣壳、VLP、病毒载体或病毒。此外，本发明涉及VSP、壳粒结构、衣壳、VLP、病毒载体或病毒，其用于医药，特别是用于减少或限制免疫应答，治疗或预防肿瘤溶解综合征或用于治疗患者的免疫疾病。

本发明涉及经修饰的病毒结构蛋白(VSP)，其作为特异性靶向免疫系统细胞上表达的嵌合抗原受体(CAR)的工具。经修饰的VSP可以组装成病毒样颗粒(VLP)。修饰VSP的暴露区域，以在位于更高级结构例如壳粒结构、衣壳、VLP、病毒载体或病毒的表面处的区域中该更高级结构包含与CAR特异性结合的配体(LCAR)。因此，本发明提供了经修饰的VSP。本发明还涉及编码所述VSP的核酸。此外，本发明涉及包含至少一种VSP的壳粒结构、衣壳、VLP、病毒载体或病毒。此外，本发明涉及一种药物组合物，其包含VSP、核酸、包含至少一种VSP的壳粒结构、衣壳、VLP、病毒载体或病毒。此外，本发明涉及经修饰的VSP或包含此类经修饰的VSP的壳粒结构、衣壳、VLP、病毒载体或病毒，其用于医药中，特别是用于预防、减少或限制免疫应答，特别是用于预防、减少或治疗患者的肿瘤溶解综合征、细胞因子释放综合征、神经毒性、“靶向/非靶向肿瘤”识别、移植物抗宿主病(GVHD)和/或过敏反应。

发明背景

在癌症的治疗中，诸如嵌合抗原受体(CAR)-T细胞疗法之类的方法很有希望，但同时也伴随着一些缺点，例如严重的不良反应，包括细胞因子释放综合征、神经毒性、“靶向/非靶向肿瘤”识别、移植物抗宿主病(GVHD)和过敏反应。CAR-T细胞疗法是一种治疗方法，其中患者的T细胞在实验室中经过修饰，因此它们会攻击癌细胞。T细胞取自患者的血液。然后，将编码与患者癌细胞上某种蛋白结合的特殊受体的基因离体导入细胞。这种特殊受体称为嵌合抗原受体(CAR)。大量的CAR T细胞在实验室中生长，并通过输注施用于患者。采用CAR T细胞的首次临床试验集中于B细胞白血病或淋巴瘤。这些疾病的特征是表达CD19分子(等)的肿瘤细胞的出现。在这些试验中，CAR特异性结合CD19蛋白的基序，其称为肿瘤特异性表位或LCAR。结合对LCAR/CAR的建立导致针对肿瘤细胞的T细胞的特异性激活并随后杀伤肿瘤细胞。激活的T细胞在识别并杀伤靶细胞以吸引其他具有免疫活性的细胞后，将多种信号分子(细胞因子)释放到环境中。当大量CAR T细胞注入患者体内时，它们会面对大量靶细胞，尤其是在晚期患者中的靶细胞。然后成功消除这些肿瘤细胞，同时将大量细胞因子释放到血流中。这种副作用称为细胞因子释放综合征或肿瘤溶解综合征(TLS)，这对患者可能是严重的，甚至可能危及生命。不管LCAR/CAR配对如何，在针对癌症的任何CAR治疗中均观察到TLS。本发明集中于干扰LCAR/CAR结合轴的形成。这通过将LCAR引入VLP中来实现，而VLP转而优先与CAR结合而不激活CAR。本发明首次提供了用于CAR T细胞的可逆体内控制系统，其使CAR T细胞保持完整，因此可以防止TLS和相关作用。因此，本发明允许微调CAR T细胞应答。

发明内容

在第一方面，本发明涉及VSP，其中：(i)VSP能够任选地与一种或多于一种其他VSP和任选地磷脂一起形成壳粒结构、衣壳、病毒样颗粒(VLP)、病毒载体或病毒，(ii)VSP在位于所述壳粒结构、衣壳、VLP、病毒载体或病毒的表面上的区域中，包含至少一种特异性结合嵌合抗原受体的配体(LCAR)，其中LCAR是多肽。

在第二方面，本发明还涉及编码第一方面的VSP的核酸。

在第三方面，本发明还涉及包含至少一种根据本发明第一方面的VSP的壳粒结构、衣壳、VLP、病毒载体或病毒。