[发明专利]长效的棕榈酸缀合的GnRH衍生物及含其的药物组合物

说明书

本发明涉及一种新型长效的棕榈酸缀合的促性腺激素释放激素(GnRH)衍生物及含其的药物组合物。本发明的GnRH衍生物有望通过优异的生物利用度和在血液中增加的半衰期，在性激素依赖性疾病的治疗中极大地有助于减少给药频率和剂量等。特别是，该GnRH衍生物可以克服现有的GnRH缓释制剂在注射部位具有残留的感觉和疼痛的副作用的缺点。

技术领域

本公开涉及一种新型长效的棕榈酸缀合的促性腺激素释放激素(GnRH)衍生物及含其的药物组合物。

背景技术

一般而言，促性腺激素释放激素(GnRH)或促黄体生成素释放激素是下丘脑神经激素，并且是一种神经内分泌肽。具体而言，GnRH在下丘脑的神经血管终末细胞中合成，并作用于垂体前叶的促性腺激素细胞，以促进均为促性腺激素的促黄体生成素(LH)或促卵泡激素(FSH)的合成和释放。促黄体生成素或促卵泡激素的合成和释放受GnRH控制，在控制男性和女性性激素以及成熟生殖细胞中发挥作用。

人们已知，虽然GnRH在正常浓度下具有促进促性腺激素分泌或排卵的作用，但在高浓度下却具有拮抗作用，这是矛盾的。高剂量的GnRH可用于治疗属于激素依赖性肿瘤的前列腺癌或乳腺癌，以及子宫内膜异位、子宫肌瘤、中枢性性早熟和子宫腺肌症等。众所周知，GnRH或GnRH衍生物可用于治疗各种性激素依赖性疾病(Kumar P.and Sharma A,J HumReprod Sci,2014；7(3):pp.170-174)。

对于市售可得的含GnRH的治疗剂，存在设计成每个月或每三个月注射一次的缓释产品，其形式为含GnRH激动剂的可生物降解的多核存储微胶囊(PLGA或PLA)。特别是，Depot品牌的含GnRH衍生物的缓释产品已经上市。该商品含有作为缓释成分的PLGA[聚乳酸-羟基乙酸共聚物]微球和作为活性成分的醋酸亮丙瑞林的GnRH衍生物。由于使用了可生物降解的聚合物，必须大剂量肌内或皮下施用Lupron基于这种情况，注射部位伴有疼痛或组织损伤，并且肿块会在该部位停留数月，偶尔还会发生炎症，因为即使在一个月后，可生物降解的聚合物也没有完全被吸收。

为了克服Lupron的这些缺点，尽管另外开发了包括在内的其他产品，但它们仍然存在初始药物释放、混合溶液相中的药物稳定性低等方面的不足。因此，仍然需要继续开发长时间保持GnRH高血液水平的制剂或剂型。

现有GnRH缓释产品旨在将GnRH缓慢释放到血液中，其包含可在较长时间内释放活性成分的额外的缓释成分。因此，产品的总剂量增加，这会导致疼痛、注射部位残留感、药物稳定性低等问题。特别是，在接受现有产品(醋酸亮丙瑞林)的患者中，多达23～30％的患者抱怨注射部位疼痛(Lee PA et al.,J.Clin,Endocrinol Metab,2014)。

与此同时，美国专利号9,694,051公开了一种缀合肾上腺髓质素肽，其中烷基部分在某些肾上腺髓质素肽的N末端与赖氨酸(Lys)缀合，增加了在血液中的半衰期。尽管通过将烷基部分缀合在该肽的N-末端，显示出该肽在血液中的半衰期增加，但是就功能和序列而言，该肽与GnRH完全不同。而且，该肽与GnRH的不同之处在于，与烷基部分缀合的该肽的末端氨基残基为赖氨酸。

在这种情况下，本发明人已努力开发长效的GnRH制剂，其中所述GnRH本身具有延长的体内半衰期和提高的生物利用度，这与现有的缓释制剂不同，后者的缺点在于为缓释而设计的额外的成分或制剂。具体地，通过将棕榈酸与GnRH衍生物缀合，并将所述缀合物转化为特定的盐形式，来制备长效的棕榈酸缀合的GnRH衍生物，所述GnRH衍生物被设计为具有增加的GnRH体内半衰期。本发明发现长效的棕榈酸缀合的GnRH衍生物表现出优良的生物利用度和延长的体内半衰期并维持高血液水平。

根据本发明的长效的棕榈酸缀合的GnRH衍生物及含其的药物组合物可以用于预防和治疗各种性激素依赖性疾病或用于避孕。

概述