[发明专利]与三甲胺和/或三甲胺-N-氧化物相关的靶向药物

说明书

方法和/或系统的实施方案可包括向患有与TMA、TMAO和/或其衍生物中至少一种相关的一种或多种病症的患者给药治疗有效量的化合物，以用于影响抑制与来自微生物分类群组的至少一个分类群的微生物相关的CutC酶和/或CntA酶中的一种或多种。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2017年8月14日提交的序列号62/545,056的美国临时申请的权益，其通过引用整体结合在本文中。本申请另外要求于2017年8月14日提交的序列号62/545,065的美国临时申请的权益，其通过引用整体结合在本文中。

技术领域

本公开通常涉及微生物学。

背景技术

对微生物靶标给药的概念(例如，对微生物组给药等)可以包括一种或多种避免直接靶向人类细胞和/或避免来自基因治疗的副作用、而是靶向属于微生物群的受体和酶的治疗方法。这些方法可以避免通过基因治疗方法破坏(knocking-down)人类酶的作用，其中，这些酶不仅可能参与不期望的代谢物的产生，还可以对生物体产生有益的作用。

胆碱是人类和其他生物体的重要营养素，在如细胞膜功能、甲基转移事件和神经传递的生物途径中起着不同的作用。除胆碱外，三甲胺(trimethylamine，TMA)代谢物是重要的氮源，而且在海洋环境中转化温室气体甲烷中TMA的细菌的碳源。这些小分子通过胆碱三甲胺裂解酶(CutC)连接，该胆碱三甲胺裂解酶是一种甘氨酸自由基酶，其在胆碱中执行C-N键的断裂以产生三甲胺(TMA)和乙醛，如下所示：胆碱＝三甲胺+乙醛。

来自任何合适的身体部位的肠道细菌和/或其他合适微生物可在某些疾病的触发和发展中起关键作用。人类肠道微生物群已被描述为从胆碱中产生TMA；这一过程仅在微生物中发现。胆碱降解是肠内TMA形成的主要来源。具体而言，肠道细菌饮食可能会影响TMA及其衍生物三甲胺-N-氧化物(TMAO)的产生。例如，通常从肉、蛋(例如，蛋黄等)、富含脂肪的食物和/或乳制品中获得的TMA代谢物在肝脏中通过人类黄素单加氧酶3(Flavin-containing monooxygenase 3，FMO3)酶的作用而吸收并转化为TMAO。

具有高TMA水平的患者显示出更高的遭受心脏病发作的可能性。当最近的研究已经摒弃了饱和脂肪和胆固醇、与心脏疾病和动脉粥样硬化风险增加相关的观点时，这些方面就变得尤为重要。

TMAO是一种代谢物，其与心血管和肾脏疾病的高风险有关，此外，由胆碱产生的高水平TMAO可以引发小鼠的动脉粥样硬化。在细菌中已经描述了两种主要的TMA合成途径，一种为使用胆碱为底物(CutC/CutD复合物)，而另一种为使用L-肉碱(双组分瑞斯克型(Rieske-type)加氧酶/还原酶CntA/B)。编码CntA/B的基因已在属于贝塔变形菌(Betaproteobacteria)的几个分类群、以及从一些厚壁菌(Fimicutes)中进行了描述。

关于所述的主要TMA合成途径之一，该途径使用胆碱作为底物(CutC/CutD复合物)。TMA在肝脏中通过FMO3酶的作用下被吸收并转化为TMAO。FMO3参与宿主肠道微生物群的代谢相互作用。一些策略已经提出使用抑制FMO3酶的mRNA转录的反义寡核苷酸来破坏FMO3酶的表达。尽管直接减少胆碱或L-肉碱的摄入可能产生不期望的影响，但由于这些分子在较低的数量下可能是有益的，因此抑制FMO3酶以降低TMAO水平可能也是不希望的，因为TMA的积聚(例如，通过抑制FMO3酶)产生诸如肝炎和/或三甲基胺尿症(例如，鱼腥症、鱼恶臭障碍(fish malodor disorder)等)的病症或副作用。

附图说明

图1包括方法的实施方案的变型的流程图表示；

图2包括方法的实施方案的变型的流程图表示；

图3包括方法的实施方案的变型的图形表示。

实施方案的描述