[发明专利]PARP抑制剂用于治疗化疗耐药的卵巢癌或乳腺癌的用途

说明书

本发明提供了PARP抑制剂用于治疗化疗耐药的卵巢癌或乳腺癌的用途。具体而言，本发明提供一种PARP抑制剂在制备治疗化疗耐药的卵巢癌或乳腺癌的药物中的用途，所述PARP抑制剂选自如通式(B)所示的化合物或其可药用的盐。

技术领域

本发明涉及PARP抑制剂在制备治疗化疗耐药的卵巢癌或乳腺癌的药物中的用途。

背景技术

卵巢上皮癌(epithelial ovarian cancer，EOC)是致死率最高的妇科恶性肿瘤，近75％的患者就诊时已为中晚期，需要根治性手术与含铂类方案化疗的标准治疗方式，标准治疗完成后其完全缓解率虽可达40％～60％，但超过90％患者将于平均18个月复发，并随之面临因化疗抗拒和疾病进展的死亡风险。

针对复发性卵巢癌，如为含铂化疗方案治疗敏感者(自末次化疗至肿瘤复发/进展时间≥6个月)，则后续治疗将继续选取含铂类方案治疗，如为含铂化疗方案耐药(自末次化疗至肿瘤复发/进展时间＜6个月)，则后续将选用单药化疗，化疗方案包括多西他赛、紫杉醇周疗、脂质体阿霉素、吉西他滨等，这些治疗的有效性有限，治疗期间肿瘤缓解率普遍在15～20％，无疾病进展生存期约3～4个月，针对复发性卵巢癌，亟待开发高效、低毒的治疗方案。

乳腺癌是一类在形态学、分子生物学、临床表现以及治疗反应性上具有高度异质性的疾病。三阴性乳腺癌(triple negative breast cancer，TNBC)是其中一种特殊亚型，占所有乳腺癌的12％～17％，表现为雌激素受体(estrogen receptor，ER)、孕激素受体(progesterone receptor，PR)及人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factorreceptor 2，HER2)均为阴性。此类型乳腺癌在非洲裔美国人、绝经前年轻女性及BRCA1基因突变的患者中发病率更高，且细胞分化差、有高度侵袭性，远处转移风险高，更倾向于内脏转移，有研究显示复发转移性TNBC中位生存期仅13个月，5年生存率不到30％。由于三阴性乳腺癌缺乏内分泌治疗及分子靶向治疗的靶点，因此化疗是三阴性乳腺癌患者主要的全身治疗手段。

耐药是治疗卵巢癌、乳腺癌的一个难题，通常可分为先天型耐药(或称为原发性耐药)和继发型耐药(或称复发性耐药)。在卵巢癌复发后，判断患者是铂类化合物敏感型还是铂类化合物耐药型，对治疗方案的制定很重要。

多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶或聚ADP核糖聚合酶(PARP)在修复因不同原因诱发的DNA单链断裂(SSB)过程中发挥重要作用。自2014年PARP抑制剂Olaparib上市用于治疗BRCA1/2突变的卵巢癌以来，抗肿瘤治疗的PARP抑制剂研发得以迅速发展。临床前研究证实，除了单药应用，PARP抑制剂还可以作为放、化疗增敏剂与放、化疗联用，增强抗肿瘤疗效而减少放、化疗用药或放射剂量，降低毒副作用。最近的一项II期临床试验结果则表明，Olaparib对于具有DNA修复基因突变的晚期前列腺癌患者表现出88％的应答，能够使其肿瘤生长被抑制甚至缩小，总生存期长于同类患者预期的存活时间。因此不断拓展PARP抑制剂的使用方式及适应症范围对于PARP抑制剂的研发及应用具有良好的推动作用。WO2012019427A1(公开2012-02-16)公开了PARP抑制剂，能够抑制多种肿瘤的生长，结构如式(B)所示