[发明专利]百部螺碱及其盐的固体形式

说明书

本发明公开了式1的百部螺碱盐：其中HX代表HCl、HBr、L‑酒石酸、D‑酒石酸、硫酸、(+)‑(1S)‑10‑樟脑磺酸、乙磺酸和乙烷‑1，2‑二磺酸。本发明还提供了HX是HCl的式1化合物百部螺碱盐酸盐的结晶多晶型物形式。本发明还提供了式2化合物百部螺碱游离碱的新结晶形式：本发明还公开了包含一种或多种式1化合物的组合物；控制咳嗽的方法，所述方法包括给予治疗有效量的式1化合物；以及式1化合物的制备方法。本发明还公开了由百部螺碱盐酸盐多晶型物I制备结晶百部螺碱盐酸盐多晶型物II的制备方法。

发明领域

本发明涉及某些百部螺碱(Stemospironine)及其盐的固体形式，其某些多晶型物形式和组合物，其用作治疗剂的方法，及其制备方法。

背景技术

植物科菊苣(Stemonacae)的根和根茎提供了丰富的结构新颖的多环生物碱来源，所述多环生物碱称为蛇菊生物碱(Stemona alkaloids)。对这些物质的最初兴趣是源自草本茶中的植物材料在中草药(Chinese folk meicine)中的用途。PCT专利公开文本WO2009/046635中公开了一种这样的蛇菊生物碱百部螺碱作为镇咳药的用途。

持续需要具有可有助于用作药物的性质的百部螺碱的新盐和多晶型物，所述性质例如改善的溶解性质以优化治疗性给药的生物利用度，改善的味道特性等。

发明内容

本发明涉及式1的百部螺碱盐：

其中HX代表盐酸、氢溴酸、L-酒石酸、D-酒石酸、硫酸、(+)-(1S)-10-樟脑磺酸、乙磺酸和乙烷-1,2-二磺酸。各结晶盐由其X射线粉末衍射(XRPD)图中出现的峰来表征。

本发明还提供了HX是盐酸的式1化合物，即百部螺碱盐酸盐的结晶多晶型物形式。各多晶型物形式由其X射线粉末衍射(XRPD)图中出现的峰来表征。

本发明还提供了式2化合物，即百部螺碱游离碱的新结晶形式：

所述结晶形式由其X射线粉末衍射(XRPD)图中出现的峰来表征。

本发明还涉及医药组合物，其包含一种或一种以上式1化合物(即治疗有效量)和医药学上可接受的载体。

本发明还涉及一种控制咳嗽的方法，即作为镇咳药，包括给予人类治疗有效量的式1化合物(例如本文所述的组合物)。

本发明还提供了式1的盐的制备方法。

本发明还提供了X是盐酸的化合物1，即百部螺碱盐酸盐的结晶多晶型物形式的制备方法。

本发明还提供了式2化合物百部螺碱游离碱的结晶形式的制备方法。

附图简要说明

图1是百部螺碱的1:1盐酸盐的结晶多晶型物形式I的特征X射线粉末衍射图。

图2是百部螺碱的1:1盐酸盐的结晶多晶型物形式II的特征X射线粉末衍射图。

图3是百部螺碱的结晶1:1氢溴酸盐的特征图。

图4是百部螺碱的结晶1:1L-酒石酸盐的特征X射线粉末衍射图。

图5是百部螺碱的结晶1:1D-酒石酸盐的特征X射线粉末衍射图。

图6是百部螺碱的结晶1:1硫酸盐的特征X射线粉末衍射图。

图7是百部螺碱的结晶1:1(+)-(1S)-10-樟脑磺酸盐的特征X射线粉末衍射图。

图8是百部螺碱的结晶1:1乙磺酸盐的特征X射线粉末衍射图。

图9是百部螺碱的结晶1:11,2-乙二磺酸盐的特征X射线粉末衍射图。