[发明专利]PD-L1抑制的表达和PD1增强的表达

说明书

提供了用于在需要所述表达改变的对象中降低CD274基因和/或PD‑1蛋白表达和增加PDCD1基因和/或PD‑1蛋白表达的方法。所述方法包括给对象施用包括至少0.5％肉桂鞣质D‑1和/或肉桂鞣质B‑1的组合物。所述方法进一步包括通过施用所需浓度或持续所需时间的步骤来降低CD274基因和/或PD‑1蛋白的表达和增加PDCD1基因和/或PD‑1蛋白的表达，其中所述组合物可以增加或降低所述基因或蛋白的相对表达水平，同时还改善、预防或调节对象的心脏事件。

相关申请的交叉参考

本申请依赖于2017年9月13日提交的美国临时申请No.62/557,933并要求其优先权，将其完整内容按引用并入本文中。

领域

本公开内容涉及A型聚合物的用途，包括儿茶素和/或表儿茶素的A型双连接原花青素低聚物，以及用于促进对象中降低的CD274基因或PD-L1蛋白表达和增强的PDCD1基因或PD-1蛋白表达的方法。

背景

失调的细胞功能是许多病理状况的基础。为了促进或维持适当或增强的细胞功能，需要鉴定具有适当细胞功能的分子效应子以及防止或逆转细胞功能障碍的方法。失调的基因表达与多种疾病有关，如癌症、糖尿病、肥胖症、心血管疾病和神经变性。辨别哪些分子靶标与疾病或病症最直接相关对于治疗或预防疾病和病症是至关重要的。

程序性死亡1(PD-1)受体以及PD-1配体1和2(PD-L1，PD-L2)在免疫调节中起着不可或缺的作用。在激活的T细胞上表达的PD-1被基质细胞、肿瘤细胞或两者表达的PD-L1和PD-L2激活，从而引发T细胞死亡和局部免疫抑制，从而可能为肿瘤的发展和成长提供免疫耐受环境。相反，在非临床动物模型中，这种相互作用的抑制作用可以增强局部T细胞应答并介导抗肿瘤活性。在临床环境中，据报道，用阻断PD-1-PD-L1相互作用的抗体进行治疗，可使患有晚期或转移性实体肿瘤的患者产生7％至38％的客观应答率，并且具有可耐受的安全性特征。

程序性死亡1(PD-1)受体和程序性死亡配体1(PD-L1)在免疫调节中起着不可或缺的作用。PD-L1(也称为B7-H1或CD274)是由CD274基因编码的290个氨基酸的蛋白受体配体，并且在淋巴和非淋巴组织上广泛表达，如在CD4和CD8 T细胞、巨噬细胞谱系细胞、外周组织以及肿瘤细胞和病毒感染的细胞上表达(Dong等，1999，Nature Med.)。PD-L1结合受体PD-1和B7-1(其属于T细胞共抑制受体的CD28/CTLA-4(细胞毒性T淋巴细胞抗原)/ICOS(诱导型共刺激物)家族)，并通过抑制T细胞激活减弱免疫应答。PD-L1与PD-1或B7-1的结合导致降低的T细胞增殖和细胞因子分泌，从而损害诸如癌症和病毒感染等疾病中的体液和细胞免疫应答。

肿瘤和慢性病毒感染利用PD-L1在肿瘤细胞和病毒感染的细胞上的表达来逃避免疫应答。PD-L1在多种肿瘤上表达，并且对动物模型的研究表明，肿瘤上的PD-L1抑制T细胞激活和肿瘤细胞裂解，并可能导致增加的肿瘤特异性T细胞死亡。在慢性病毒感染中，在病毒感染的细胞上表达的PD-L1结合病毒特异性T细胞上的PD-1，因而这些T细胞被“耗尽”，失去了效应子功能和增殖能力。PD-1-PD-L1系统在诱导T调节细胞发育和维持T调节细胞功能中也起着重要作用。因此，由于PD-L1在肿瘤免疫和传染性免疫中起着重要作用，因此降低CD274基因或PD-L1蛋白表达的组合物是用于免疫治疗的理想靶标。

然而，在导致PD-L1表达降低的治疗中已经观察到了心脏副作用。例如，在一项研究中，用派姆单抗(pembrolizumab)靶向抑制PD-L1与自身免疫性心肌炎引起的急性心力衰竭有关(等，Acute heart failure due to autoimmune myocarditis underpembrolizumab treatment for metastatic melanoma,Journal for ImmunoTherapy ofCancer(2015)3:11)。