[发明专利]以托吡坦对特应性皮炎的改进治疗

说明书

本公开涉及一种以托吡坦治疗特应性皮炎及其症状的改进方法。

相关申请的交叉引用

本专利申请要求2017年9月13日提交的美国临时专利申请62/558,303号和2017年10月14日提交的美国临时专利申请62/572,456号的权益。

背景技术

特应性皮炎(AD)是一种常见的慢性的复发性的炎症性皮肤病，由皮肤超敏响应引起，其特征是强烈而持续的瘙痒或刺痒症状，所述症状可能是局部的或甚至广泛的，并且可能不能通过抓挠缓解。其他临床特征包括红斑、剥落、水肿、苔藓样变、渗出和干燥症。因刺痒引起的抓挠可能会导致皮肤粗糙、敏感、皮肤肿胀并使皮肤容易感染。AD也被称为特应性湿疹或湿疹，并经常在儿童时期出现。

免疫球蛋白E(IgE)介导的过敏在特应性皮炎和其他临床表型(例如哮喘和食物过敏)的病理生理中起着核心作用。特应性和血浆IgE浓度是遗传上复杂的性状，导致IgE失调和临床特应性的特定遗传危险因素是积极研究的领域。

其他基因也与特应性皮炎表型有关。CTNNA3编码对细胞-细胞粘附具有重要作用的结构性钙粘蛋白。CTNNA3在过敏和哮喘中也很重要。在哮喘病的支气管活检中发现CTNNA3水平降低，并且与嗜酸性粒细胞数量呈负相关。在全基因组关联研究(GWAS)中，CTNNA3的变体与儿童哮喘中对糖皮质激素治疗的响应相关。

INADL是编码具有多个PDZ结构域的蛋白质的基因，该结构域位于紧密连接部和上皮细胞的顶膜上。在特应性皮炎患者中已显示出紧密连接部的缺陷；具体而言，紧密连接部位于角质层正下方，并调节细胞旁通路的选择性通透性。

慢性瘙痒(包括由AD引起的瘙痒)代表了严重且尚未得到满足的医疗需求。据信，刺痒感至少部分地通过结合在多种皮肤细胞上表达的NK-1R的内源性神经肽物质P(SP)作用而诱导。

NK-1R在人体的不同组织中表达，在神经元组织中具有主要活性。神经元组织中的SP和NK-1R相互作用在局部调节神经源性炎症以及通过中枢神经系统调节疼痛感知途径。其他组织，包括内皮细胞和免疫细胞，也表现出SP和NK-1R活性。天然配体SP对NK-1R的激活涉及许多生理过程，包括疼痛感、行为应激源、渴望以及恶心和呕吐过程。SP在神经组织或周围组织中的不适当过度表达可能导致病理状况，例如物质依赖、焦虑、恶心/呕吐和瘙痒。NK-1R拮抗剂可能具有减少这种对NK-1R过度刺激的能力，因此可以解决这些状况下症状的潜在病理生理问题。

托吡坦(tradipitant)是有效的选择性神经激肽-1受体拮抗剂，以前称为VLY-686，化学名称为2-[1-[[3,5-双(三氟甲基)苯基]甲基]-5-(4-吡啶基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]-3-吡啶基](2-氯苯基)-甲酮，和{2-[1-(3,5-双氟甲基苄基)-5-吡啶-4-基-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-吡啶-3-基}-(2-氯苯基)-甲酮，并且化学结构以下：

托吡坦公开于美国专利7,320,994中并且包含六个主要结构成分：3,5-双三氟甲基苯基部分，两个吡啶环，三唑环，氯苯基环和甲酮。托吡坦的晶型IV和V公开于美国专利7,381,826中。托吡坦的合成工艺公开于美国专利8,772,496；9,708,291和10,035,787中。

发明内容

本文公开的本发明的各个方面涉及一种治疗有需要的个体的瘙痒或特应性皮炎的改进方法，所述方法通过施用对所述治疗有效的量的托吡坦来进行。一种这样的改进提供了可以基于对患者的基因型包括与高IgE水平或积极的托吡坦治疗响应相关的基因型的确定来选择进行治疗的患者。特别是，在包括对患有瘙痒或特应性皮炎的患者施用治疗有效量的托吡坦的方法中，本发明的一个方面是包括以下的改进：基于对患者的基因型包括与高IgE水平或积极的托吡坦治疗响应相关的基因型的确定，选择进行治疗的患者。