[发明专利]用于治疗血管病的调节性巨噬细胞

说明书

本发明涉及免疫调节性巨噬细胞用于治疗疾病的用途，所述疾病与血管的病理学变化有关。本发明具体地涉及免疫调节性巨噬细胞用于治疗下肢的微血管病和大血管病的用途。此外，本发明涉及免疫调节性巨噬细胞用于促进组织重塑以推进伤口愈合的用途。还公开了用于用在所述治疗中的药物组合物，其包含免疫调节性巨噬细胞。

发明领域

本发明涉及免疫调节性巨噬细胞用于治疗疾病的用途，所述疾病与血管的病理学变化有关。本发明具体地涉及免疫调节性巨噬细胞用于治疗下肢的微血管病和大血管病的用途。此外，本发明涉及免疫调节性巨噬细胞用于促进组织重塑以推进伤口愈合的用途。还公开了用于用在所述治疗中的药物组合物，其包含免疫调节性巨噬细胞。

技术背景

下肢的血管溃疡会造成患者和健康护理系统的严重问题。腿溃疡可以是急性的或慢性的。急性腿溃疡有时被定义为遵循愈合的正常阶段的那些；预期它们会表现出在小于4周中愈合的征象，且包括创伤性和手术后创伤。慢性腿溃疡是持续超过4周的那些，且经常具有复杂的、不太理解的起源。慢性腿溃疡通常发生在遭受糖尿病的患者中。

控制浅表隐静脉干的闭锁不全的微创伤方法（包括静脉内激光消融、射频消融和泡沫硬化疗法）已经被用于治疗具有腿溃疡的患者。另外，对于腿溃疡患者而言，穿孔静脉结扎通常伴有浅表静脉外科手术，但是该方法的有效性目前是令人不满意的。少量药物已经被证实有益于促进腿溃疡愈合；但是，腿溃疡的愈合仍然是复杂的，且复发是极其常见的。

尽管在腿溃疡治疗领域中取得了进展，仍然继续需要提供用于治疗急性或慢性腿溃疡和尤其是慢性腿溃疡的其它化合物和方法。现已令人惊讶地发现，某些免疫调节细胞可以用于治疗慢性创伤，诸如糖尿病腿溃疡。如本文将显示的，这样的细胞直接向慢性创伤和它们的周围中的施用会导致加速的愈合。

近年来，免疫调节细胞用于治疗某些疾病的用途已经受到严重关注，尤其是用于在接受这些细胞的接受者中建立免疫耐受[1]。目前，几种免疫调节细胞类型正在到达临床前开发点，这将允许它们在早期临床试验中作为免疫抑制剂被研究，包括调节性T细胞[2]、致耐受性的树突细胞[3]和调节性巨噬细胞[4]。

已经关注使用免疫调节细胞来治疗许多免疫学病症，包括T细胞和B细胞介导的自身免疫病、慢性炎症性障碍、移植物抗宿主病(GVHD)和移植排斥。在这些病症中，预期基于细胞的免疫调节疗法会减轻或甚至避免对一般免疫抑制或抗炎疗法的需要，由此使患者免于它的伴随并发症。因为被调节细胞支持的免疫耐受的种类是显性的和自持续的，存在这样的可能性：基于细胞的免疫疗法可能在否则需要长期一般免疫抑制或抗炎疗法的疾病中提供治愈选择。

在移植和其它临床适应症中用作附属免疫抑制剂的一种特别有前途的候选细胞类型是免疫调节性巨噬细胞(在本文中和在文献中称作“Mreg”)。Mreg细胞反映了巨噬细胞分化的一个独特状态，其与处于其它活化状态的巨噬细胞的差别在于它的稳健表型和有效T-细胞抑制功能[5]。人Mreg有效地抑制促分裂原刺激的体外T-细胞增殖，这可以归因于干扰素(IFN)γ诱导的吲哚胺2,3-双加氧酶活性、以及活化的T细胞的接触依赖性删除。另外，Mreg会驱动活化诱导的调节性T细胞的发育，这又会遏制效应T细胞的增殖和抑制树突细胞的成熟。因此，当将Mreg施用给接受者时，假定开启免疫学调节的前馈环，从而导致长期抗原特异性的免疫学低应答性。