[发明专利]用于诱导M1优势免疫应答的方法和药物组合物

说明书

本发明涉及免疫学领域，并且涉及用于在M2巨噬细胞优势和/或Th2/Treg优势的人患者或动物中诱导M1/Th1优势免疫应答的方法。这些方法可用于开发，治疗或预防M2巨噬细胞介导和/或Th2/Treg介导的疾病状态的疗法。

技术领域

本发明涉及免疫学领域，并且涉及用于在M2优势人患者或动物中诱导M1优势免疫应答的方法。这些方法可用于开发治疗或预防M2巨噬细胞介导的疾病状态的疗法。这些方法可用于开发治疗各种形式的癌症和其它免疫相关疾病的疗法。本发明还涉及用于治疗癌症和其它疾病的免疫活化的同种异体或异种异体的血清，并且涉及用于治疗癌症或其它疾病的方法，该方法通过向有需要的人或动物(有或没有免疫原)施用此类免疫活化的同种异体或异种异体的血清，以在M2优势人或动物中诱导M1优势免疫应答。

背景技术

巨噬细胞为身体不同组织中可见的多功能细胞，在其中它们有助于组织发展、重构和稳态[1，Epelman等人；2，Brown等人]。这些细胞检查局部环境，分泌营养因子，吞噬细胞和碎片，并且执行修复以保持稳态。巨噬细胞响应于局部线索，而进行显著程度的转录重编程，以适应其表型和功能。巨噬细胞的高度可塑性使得它们易于可转化为不同表型和功能，用于保持稳态。然而，当正常调节机制在不同疾病状态下发生故障时，和在使巨噬细胞失去其保持稳态的正常功能，和在诸如癌症的病症中将它们转变成疾病促进剂的一些情况中，这种高度塑性可能会产生问题。

巨噬细胞为先天免疫应答中的重要复合物[4，Tariq等人；5，Mills等人]。尽管存在使巨噬细胞活化的广泛方式，但是有两个主要组，命名为M1(经典活化的)巨噬细胞和M2(替代活化的)巨噬细胞。在正常免疫背景的个体中，巨噬细胞基于微生物的吞噬(即，摄取)，而被活化成M1巨噬细胞。在这些条件下，通过Toll样受体(TLR)配体，诸如来自所吞噬的微生物的病原体相关分子模式(PAMP)(包括脂多糖(LPS))，来刺激巨噬细胞。M1巨噬细胞的特征在于促炎性细胞因子以及反应性氮和氧类的分泌。M1巨噬细胞具有杀菌和抗肿瘤活性，因此它们为先天免疫应答中对抗入侵微生物和其它细胞异常(诸如癌症)的主要力量之一。M1巨噬细胞分泌高水平的白细胞介素(IL)-12和低水平的IL-10。相比之下，Th2细胞因子IL-4和IL-13使巨噬细胞朝向抗炎性M2表型极化。M2巨噬细胞通过产生抗炎性细胞因子(如IL-10)而关闭损伤免疫应答，同时执行构建过程如组织修复和创伤愈合中所涉及的功能。M2巨噬细胞产生高水平的IL-10、TGF-β，和低水平的IL-12。在正常免疫背景的个体中，M1和M2巨噬细胞经调控，以对抗入侵物(例如，微生物和病毒感染的细胞)，清除异常物质(例如，肿瘤细胞和氧化LDL)，并且重构局部组织。M1和M2巨噬细胞的活化在组织稳态中必须是平衡的(诸如阴阳)。

巨噬细胞在活化和平衡适应性免疫应答方面起着重要作用[4，Tariq等人；5，Mills等人]。在活化后，M1巨噬细胞表达高水平的MHC II类分子。M1巨噬细胞处理所吞噬的微生物，然后呈递与MHC II类分子联合的，来自这些经处理的微生物或肿瘤细胞的抗原，以活化1型T辅助细胞(Th1)。M1巨噬细胞活化Th1应答，Th1应答反过来可进一步通过由Th1细胞产生IFN-γ(反馈回路)来扩大M1巨噬细胞的活性。如果存在特定抗原，诸如肿瘤抗原，那么M1巨噬细胞定向适应性免疫，可导致对肿瘤特异性细胞毒性T细胞(T细胞毒性)的刺激。抗原非特异性M1优势巨噬细胞和抗原特异性Th1/T细胞毒性细胞形成强大的网络，以对抗体内出现的入侵的微生物和异常。相比之下，M2巨噬细胞通过固有信号，诸如TGF-β和IL-10，诱导T细胞转化为2型T辅助细胞(Th2)和T调节细胞(Treg)。适应性免疫系统的Th1/T细胞毒性部分和Th2/Treg部分，为抗原特异性免疫应答的两种主要的化合物。这两个部分在具有正常免疫背景的那些个体中经和谐调控，从而表现出平衡的免疫应答。