[发明专利]吡啶基吡啶酮化合物

说明书

本发明提供了新颖的式(I)的吡啶基吡啶酮化合物、包含这样的化合物的药物组合物以及用于在治疗疾病中使用这样的化合物的方法，所述疾病包括癌症、II型糖尿病、炎性疾病、自身免疫疾病、神经退行性紊乱、心血管紊乱以及病毒感染；其中R¹、R²、R³和X如说明书中所定义。

发明领域

本发明提供了新颖的式(I)的吡啶基吡啶酮化合物、包含这样的化合物的药物组合物以及用于在治疗疾病中使用这样的化合物的方法，所述疾病包括癌症和II型糖尿病。

发明背景

属于磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositide 3-kinase)(PI3K)的家族的酶是若干重要细胞事件的调节剂。该家族由三类I、II和III组成，并且虽然I类组已经作为感兴趣的药物靶持续许多年，但是II类和III类较少被开发。PI3K III类，液泡蛋白分选蛋白34(vacuolar protein sorting 34)(Vps34，PIK3C3)与其调节亚基p150(Vps15)形成异二聚体(heterodimer)，并且此二聚体参与调节囊泡运输事件(vesicular traffickingevent)的若干复合体，所述囊泡运输事件例如自噬、胞吞、胞吐以及微胞饮(micropinocytosis)(Amaravadi等人，Clin Cancer Res.2011,17:654-666；Carpentier等人，2013,Traffic)。该酶是磷脂酰肌醇(PI)磷酸化成磷脂酰肌醇(3)-磷酸(phosphatidylinositol(3)-phosphate)(PI3P)的原因。配体结合至PX和FYVE结构域导致这些效应物蛋白(effector protein)的募集和移位(delocalization)，这导致囊泡的形成、伸长(elongation)和移动(Backer等人，J Biochem.2008,410:1-17)。

自噬是其中通过将细胞组分封闭在双膜囊泡中使细胞组分靶向降解的分解代谢过程，所述双膜囊泡是与含蛋白酶的溶酶体融合的自噬体。这是细胞处理受损伤的细胞器和错误折叠的蛋白的手段，并且通过该手段维持细胞功能。该途径还是将细胞内容物再循环到新的结构单元(building block)中的方式(Boya等人，Nat Cell Biol 2013,15；713–720)。自噬是对应激状况如营养缺乏(nutrient deprivation)、酸中毒和缺氧的细胞应答，而且还是对药物治疗的细胞应答。因此，自噬抑制是增强癌症药物和使耐药肿瘤再次敏化(resensitize)的手段(Nagelkerke等人，Semin Cancer Biol 2014,31；99-105)。大多数晚期肿瘤(advanced tumor)示出高的自噬潮(autophagic flux)上调(Leone等人，Trends inEndocrin Metab 2013,24；209-217)。用于研究自噬潮的确定的标记(marker)是对于自噬体呈脂质化LC3蛋白的形式的自噬点纹(autophagic puncta)的检测。Vps34的抑制造成自噬的抑制，如通过LC3再分布到点纹中所测量的(Dowdle等人，Nat Cell Biol 2014,16；1069-79)。

如最近描述的，由于减少的胰岛素受体内化，调节亚基p150的切除导致增加的胰岛素体内敏感性(Nemazanyy,Nature Commun.,2015,6:8283)。激酶死亡杂合动物模型用增加的葡萄糖耐受性(glucose tolerance)和增加的胰岛素敏感性确证了该结果(WO2013076501)。

若干疾病状态可以受益于Vps34抑制，包括癌症、炎性疾病、自身免疫疾病、神经退行性紊乱、心血管紊乱、II型糖尿病以及病毒感染(在Rubinsztein等人，Nat Rev 2012,11；709-730中综述)。将受益于Vps34抑制的癌症形式包括但不限于乳腺癌例如三阴性乳腺癌、膀胱癌、肝癌、宫颈癌、胰腺癌、白血病、淋巴瘤、肾癌、结肠癌、神经胶质瘤、前列腺癌、卵巢癌、黑色素瘤和肺癌以及缺氧性肿瘤(hypoxic tumor)。因此，对于新颖的并且有效的Vps34抑制剂存在需求。