[发明专利]NAFLD和HCC的治疗中的PKLR抑制

说明书

提供了用于治疗非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)或肝细胞癌(HCC)的方法的用途的药剂，其中该药剂包括多核苷酸并且能够沉默或敲除PKLR基因。

技术领域

本发明涉及非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)和肝细胞癌(HCC)的治疗。

背景技术

非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)的特点在于肝脏中多余脂肪的积累，并且与肥胖症、胰岛素抵抗(IR)和2型糖尿病(T2D)相关。NAFLD包括从简单脂肪变性到非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的一系列疾病，并且在肝硬化和肝细胞癌(HCC)的进展中起着重要作用，肝细胞癌是全球死亡率最高的癌症之一(Kew，2010)。尽管在发达国家NAFLD是慢性肝病的最常见原因，并且随着肥胖症流行的增加，其在全世界范围的流行率继续增加，但尚无批准的用于NAFLD的药物治疗方法。预计到2030年，在美国NAFLD将成为导致肝移植的最常见适应症(Shaker et al,2014)。在过去的几十年中，在与NAFLD的流行的同时，美国的HCC发病率也显著增加(Petrick et al,2016)。因此，迫切需要开发用于预防和治疗这些慢性肝病的新策略。

生物网络可以用于发现复杂的系统级特性。结合实验生物学和计算生物学的系统生物学破译了生物系统的复杂性，其可用于开发针对NAFLD、HCC和其他复杂疾病的有效治疗策略(Mardinoglu et al,2017b；MardinogluNielsen,2015；Nielsen,2017；Yizhak etal,2015)。迄今为止，通过使用基因组规模的代谢模型(GEM)(系统生物学中的一种流行工具)已经揭示了NAFLD(et al,2016；Mardinoglu et al,2014a；Mardinogluet al,2017a)和HCC((Agren et al,2012；Agren et al,2014；et al,2015；Elsemman et al,2016)中发生改变的几种代谢过程。GEM是根据详细的生化信息重建的，并且已被广泛用于确定与代谢有关的疾病(包括NAFLD、HCC和2型糖尿病)的潜在分子机制(et al,2015；Bordbar et al,2014；Mardinoglu et al,2013b；MardinogluNielsen,2012；MardinogluNielsen,2015；MardinogluNielsen,2016；Mardinoglu etal,2015；O'Brien et al,2015；Shoaie et al,2015；Uhlen et al,2016；Yizhak et al,2013；Yizhak et al,2014a；Yizhak et al,2014b；Zhang et al,2015)。

最近，用于肝细胞(iHepatocytes2322)(Mardinoglu et al,2014a)、肌细胞(iMyocytes2419)(Varemo et al,2015)和脂肪细胞(iAdipocytes1850)(Mardinogluetal,2013a；Mardinogluet al,2014b)的GEM已与转录调节网络(TRN)和蛋白质-蛋白质相互作用网络(PPIN)整合以生成用于肝脏、肌肉和脂肪组织的组织特异性整合网络(IN)(Leeetal,2016)。IN允许全面探索在肥胖受试者的肝脏和脂肪组织中发生改变的组织生物学过程，从而说明转录调节因子及其相互作用的蛋白质和酶的作用。尽管IN在酶、转录因子(TF)和其他蛋白质的对或组之间提供了物理相互作用，但这些物理相互作用可能不一定具有紧密的功能连接。

发明内容

共表达连接丰富了功能相关基因，并且共表达网络(CN)允许在广泛的临床和环境条件下同时研究多种基因共表达模式。在本发明背后的研究中，为包括肝脏、肌肉和脂肪组织在内的46种主要人体组织构建了CN，并且分别研究了由CN和IN定义的功能连接和物理相互作用之间的重叠。此外，构建了用于HCC的CN以研究基因之间的功能关系。最后，这些综合的生物学网络被用于探索NAFLD和HCC中改变的生物学过程，并且确定了可以被沉默以用于治疗NAFLD和HCC的肝脏特异性基因靶标(具有可能最小的不良副作用)。