[发明专利]使用脉冲磁场梯度对恶性癌细胞的靶向渗透裂解

说明书

提供了用于靶向过表达电压门控钠通道(VGSC或“钠通道”)的癌细胞并引起这些癌细胞渗透裂解的方法，所述方法通过最初抑制钠、钾‑腺苷三磷酸酶(Na⁺,K⁺‑ATP酶或“钠泵”)并且然后通过脉冲磁场梯度刺激VGSC以引起钠和水进入癌细胞来进行。

相关申请

本申请要求2017年7月20日提交的美国临时申请第62/534,947号以及2018年7月11日提交的美国临时申请第62/696,702号的优先权权益，这两个申请通过引用整体并入本文用于所有目的。

领域

本公开内容涉及用于靶向过表达电压门控钠通道(VGSC或“钠通道”)的癌细胞并引起这些癌细胞渗透裂解的方法，所述方法通过抑制钠、钾-腺苷三磷酸酶(Na⁺,K⁺-ATP酶或“钠泵”)并且通过脉冲磁场梯度刺激VGSC以引起钠和水进入癌细胞来进行。

背景

转移性癌症的化学疗法和放射疗法由于对正常和异常组织两者的毒性而给临床医生带来了试图在杀死患者之前杀死赘生性疾病(治疗和挽救之间的平衡)的困难挑战。所有传统癌症治疗都与毒性、发病率的增加和可能延伸到远超治疗时间的生活质量的下降相关。目前抗肿瘤治疗的主要焦点是针对癌细胞的靶向治疗，例如，靶向由癌细胞而不是由正常组织表达或过表达的蛋白。

许多侵袭性癌细胞类型过表达为正常细胞的多于1000倍的VGSC。过表达VGSC的癌细胞是上皮癌，包括但不限于高度侵袭性乳腺癌、前列腺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、淋巴瘤、神经母细胞瘤和宫颈癌。一些肉瘤，值得注意的(notable)横纹肌肉瘤、间皮瘤、骨肉瘤，也过表达VGSC。未被归类为上皮癌的间皮瘤，也被认为过表达VGSC。当这些钠通道被活化时，Na⁺被传导入细胞中。在这些癌症中，转移的程度与增加的VGSC表达直接相关。生理上，这些癌细胞与正常的可兴奋细胞诸如神经元和心肌细胞共有某些细胞特性(例如，动作电位的传导)。美国专利第7,393,657号公开了VGSC抑制剂作为用于包括乳腺癌的癌症的治疗的用途。

在美国，在每年罹患上皮细胞癌的160万人中，40％被认为是“高度侵袭性的”并且过表达VGSC。这些被诊断为恶性/转移性癌的患者目前用主要且通常是损毁外形的(disfiguring)外科手术、化学疗法和/或放射来治疗。在美国，每年多于400,000人死于上皮细胞癌，并且世界范围估计为其10倍的人死于上皮细胞癌。另外，另有120万被诊断为侵袭性癌症的美国患者用传统手术、化学疗法和/或放射被成功治疗。乳腺细胞癌是高度侵袭性癌症的实例。在美国，每年多于40,000人死于乳腺细胞癌，并且世界范围为465,000人死于乳腺细胞癌。在这些死亡例中，大于90％是由于原发性肿瘤的转移。另外，另有170,000名被诊断为侵袭性乳腺癌的美国女性用传统乳房切除术、乳房肿瘤切除术(lumpectomy)、化学疗法和/或放射被成功治疗。在每年罹患乳腺癌的207,000人中，40％的癌症被认为是“高度侵袭性的”并且过表达VGSC。

被命名为“电压门控钠通道”的钠通道家族是由于对跨细胞膜的电压的小的变化(约30mV；从静息膜电位-70mV至阈值-40mV)的敏感性而被如此命名的。它们还已经被证明是通过许多形式的刺激—电流、膜中的机械扰动、超声、磁场以及若干药物被活化的。VGSC家族中存在九种成员，具有九种不同的同种型(isoform)。它们被命名为Na_v1.X，其中X表示1-9。一种不同的通道，NaX，对电压变化没有响应，但对细胞外钠浓度有响应。