[发明专利]激动性CD40抗体

权利要求书

1.一种激动性单克隆抗体、或其抗原结合片段，其与人CD40受体特异性结合并能够独立于Fcγ介导的CD40受体交联而诱导CD40信号传导。

2.根据权利要求1所述的抗体，其中所述抗体是人源化IgG1LALA抗体。

3.根据权利要求2所述的抗体，其中所述抗体至少包含在人IgG1 Fc区的L234A和L235A或人IgG4 Fc区的S228P和L235E处的氨基酸取代。

4.根据前述权利要求中任一项所述的抗体，其中所述抗体结合与CD40L结合位点重叠的表位。

5.根据前述权利要求中任一项所述的抗体，其中所述抗体激活人APC。

6.根据前述权利要求中任一项所述的抗体，其中所述抗体激活选自由以下组成的组的细胞：树突细胞(DC)、B细胞、单核细胞、髓样细胞、和肿瘤细胞。

7.根据前述权利要求中任一项所述的抗体，其中所述抗体对肿瘤细胞具有间接的免疫细胞介导的细胞毒性作用。

8.根据前述权利要求中任一项所述的抗体，其具有至少一个以下进一步的特征

(a)不与Fcγ受体结合；

(b)具有等于或小于49.5ng/ml的EC50值的CD40细胞结合亲和力；

(c)具有等于或小于15.7nM的KD值；

(d)与食蟹猴CD40具有KD值等于或小于10.3nM的交叉反应；

(e)通过结合CD40抑制CD40L；

(f)防止CD40L介导的功能的协同作用和累加作用；

(g)诱导抗原呈递细胞的成熟，其通过IL12p70释放、EC50值等于或小于208ng/ml来确定

和/或通过在树突细胞上诱导CD86至少7.5-倍且EC50等于或小于148ng/ml来确定；和/或

(h)将细胞表面上CD40的水平降低少于50％。

9.根据前述权利要求中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含

a)选自包含CDR区的VH区的组的VH区，所述CDR区选自由以下组成的组：SEQ ID NO：29+n的CDR1H区、SEQ ID NO：43+n的CDR2H区和SEQ ID NO：57+n的CDR3H区，其中n是选自由0至13组成的组的数字，和

b)选自包含CDR区的VL区的组的VL区，所述CDR区选自由以下组成的组：SEQ ID NO：71+m的CDR1L区、SEQ ID NO：85+m的CDR2L区和SEQ ID NO：99+m的CDR3L区，其中m是选自由0至13组成的组的数字，

其中CDR可包含任何一种或多种不减弱其根据本发明的活性的氨基酸突变。

10.根据前述权利要求中任一项所述的抗体或抗原结合片段，其中所述抗体包含与选自由SEQ ID NO：1至14的重链可变(VH)区组成的组的VH区具有至少85％同一性的VH区。

11.根据前述权利要求中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含与选自由SEQ ID NO：15至28的轻链可变(VL)区组成的组的VL区具有至少85％同一性的VL区。

12.根据前述权利要求中任一项所述的抗体，其用于治疗患有癌症的患者。

13.根据权利要求12所述的抗体，其中所述癌症是实体瘤。

14.根据权利要求12或13所述的抗体，其中所述癌症选自由以下组成的组：胰腺癌、晚期胰腺癌肺癌、非小细胞肺癌(NSCL)癌、细支气管肺泡细胞肺癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头或颈癌、皮肤或眼内黑素瘤、卵巢癌、直肠癌、肛区癌、肠胃癌、胃癌、结肠癌、乳腺癌、肾癌、霍奇金淋巴瘤、肝癌、胆囊癌、膀胱癌、前列腺癌、甲状腺癌、唾液腺癌、或子宫癌。