[发明专利]用于检测和治疗胰岛素抵抗的组合物和方法

说明书

一种miR‑1983抑制剂，其包含与CTCACCTGGAGCATGTTTTCT(SEQ ID NO:1)的至少一部分互补的抗miR‑1983寡核苷酸，所述部分至少包含CTCACCTGGAGCATGTTTTCT(SEQ ID NO:1)的核苷酸2至8。

相关申请

这是PCT申请，要求35U.S.C.119的利益，其基于2018年7月13日提交的临时专利申请第62/697,935号和2017年8月25日提交的临时专利申请第62/550,233号的优先权，其各自通过引用整体上并入本文。

序列表

于2018年8月23日创建的计算机可读形式的序列表“SequenceListing.txt”(9782字节)通过引用并入本文。

技术领域

本公开涉及与胰岛素抵抗有关的miRNA及其拮抗剂作为治疗剂的用途。

背景技术

下丘脑用作体内营养状况和能量稳态的关键调节剂。协调食物摄入和能量消耗的表达神经肽Y(NPY)/刺鼠调节肽(AgRP)-和阿黑皮素原(POMC)的神经元对于维持能量稳态至关重要。定位于弓状核(ARC)(Gao和Horvath，2008；Varela和Horvath，2012)，位于第三脑室附近，并向正中隆起投射，共表达刺鼠相关肽(AgRP)的这些NPY神经元，和POMC神经元理想地定位于感知循环因子(诸如外周激素和饮食成分)的变化。该信息被传递到下丘脑的其他核以及其他大脑区域，以维持健康的能量平衡。NPY/AgRP或POMC神经元群的功能破坏，特别是那些改变其对周围信号(如胰岛素和瘦素)响应的那些功能破坏，与肥胖、胰岛素抵抗和II型糖尿病(T2DM)的发展有关(Konner和Bruning，2012；Roh等，2016)。还已经确定，通过低脂饮食减轻体重会导致肥胖小鼠中循环microRNA的差异表达(Hsieh等，2015)。

在外周组织中胰岛素抵抗是相当明确定义的，但是在脑中潜在的病理学特征较少(Kleinridders等，2014)。在啮齿动物模型中进行脑胰岛素信号传导的研究在确定胰岛素信号传导在预防饮食诱导的肥胖，响应高脂肪摄入引起的肝葡萄糖生成失调以及维持正常的白色脂肪组织脂肪生成和脂肪分解(其在T2DM中受到干扰)中发挥着至关重要的作用(Bruning等，2000；Obici等，2002b；Scherer等，2011)。进一步支持大脑在代谢失调发展中的重要性，Clegg等研究发现，胰岛素抵抗在大脑中的发生先于外周组织，并在高脂饮食(HFD)下的肥胖发展之前(Clegg等，2011)。实际上，仅ARC的NPY/AgRP神经元中胰岛素受体(InsR)水平的部分降低就足以诱发大鼠中的胰岛素抵抗和摄食过量(Obici等，2002a)。尽管最近发现，NPY神经元中的特异性胰岛素信号传导对于控制食物摄入和能量平衡至关重要(Loh等，2017)。因此，中枢胰岛素信号传导的受损可能充当周围胰岛素抵抗发展的促发因素，然而，这种病理发生的机制仍未得到充分研究。

可以引发胰岛素抵抗的高胰岛素血症也可以独立于肥胖发生(Rizza等，1985)。例如，已经证明，暴露于高水平胰岛素的NPY/AgRP神经元细胞模型在8小时至24小时之间变得胰岛素抵抗(Mayer和Belsham，2010a)。InsR和InsR底物1(IRS-1)的蛋白水平降低，但其mRNA水平却没有降低，这归因于观察到的细胞信号传导废止。延长胰岛素暴露后，蛋白体和溶酶体途径分别与IRS-1和InsR降解相关。类似地，也发现表达POMC的神经元细胞模型通过这种范例发展为胰岛素抵抗(Nazarians-Armavil等，2014)。这些实验阐明了在下丘脑细胞中高胰岛素暴露后，胰岛素信号传导途径中的关键蛋白可以被降解的方式。

发明内容