[发明专利]用于治疗骨关节炎疼痛的mPGES-1抑制剂

说明书

本发明涉及一种用于治疗受试者的骨关节炎疼痛的微粒体前列腺素E合酶‑1(“mPGES‑1”)抑制剂。举例来说，本发明涉及一种通过向有需要的受试者口服施用作为mPGES‑1抑制剂的取代的三唑酮化合物来治疗所述受试者的中度骨关节炎疼痛的方法。本发明还涉及一种包含所述mPGES‑1抑制剂的药物组合物，并且涉及用于制备此类药物组合物的方法。

相关申请

本申请要求2017年9月20日提交的印度临时申请号201721033369和2017年11月27日提交的印度临时申请号201721042452的权益，所述申请各自以引用方式整体并入本文。

发明领域

本发明涉及一种用于治疗受试者的骨关节炎疼痛的微粒体前列腺素E合酶-1(“mPGES-1”)抑制剂。举例来说，在一个实施方案中，本发明涉及一种通过向有需要的受试者口服施用作为mPGES-1抑制剂的取代的三唑酮化合物来治疗所述受试者的中度骨关节炎疼痛的方法。本发明还涉及一种包含所述mPGES-1抑制剂的药物组合物，并且涉及用于制备此类药物组合物的方法。

发明背景

炎症是包括哮喘、炎性肠病、类风湿性关节炎、骨关节炎、鼻炎、结膜炎和皮炎在内的诸多病症的常见病因之一。炎症还会导致疼痛。与对炎性疾患的现有治疗相关的一个主要问题是功效不足和/或副作用普遍。

酶环加氧酶(COX)将花生四烯酸转化为不稳定的中间体前列腺素H₂(PGH₂)，该中间体前列腺素进一步转化为其他前列腺素，包括PGE₂、PGF_2α、PGD₂、前列环素和血栓素A₂。在所有前列腺素代谢物中，特别已知PGE₂是一种强促炎性介质，并且已知会诱导发热和疼痛。因此，通过前列腺素E合酶(PGES)将PGH₂转化为PGE₂可能代表了炎性刺激物传播中的关键步骤。

存在两种微粒体前列腺素E合酶(mPGES-1和mPGES-2)以及一种胞质前列腺素E合酶(cPGES)。mPGES-1是一种暴露于促炎性刺激物后的诱导性PGES。mPGES-1通过炎症在周围和中枢神经系统(CNS)中诱导，因此代表了急性和慢性炎性病症的靶标。PGE₂是由磷脂酶(PLA)释放的花生四烯酸所产生的主要类前列腺素，它驱动炎症过程。花生四烯酸通过前列腺素H合酶(PGH合酶，环加氧酶)的作用转变成mPGES-1的底物PGH₂，mPGES-1是将PGE₂转变成促炎性PGH₂的末端酶。

能够抑制mPGES-1作用且因此减少特定花生四烯酸代谢物PGE₂形成的剂有益于治疗炎症。在炎性疼痛的动物模型中阻断PGE₂形成会导致炎症、疼痛和发热反应减轻(参见，例如，Kojima等人,The Journal of Immunology,2008,180,8361-6；Xu等人,The Journalof Pharmacology and Experimental Therapeutics,2008,326,754-63)。

骨关节炎是一种以关节软骨和关节周围结构(包括骨骼、滑膜和相关纤维关节组织)的逐渐破坏，以及不同程度的炎症为特征的复杂的关节退行性疾病。现有的药物疗法可以减轻与骨关节炎相关的疼痛，但是随着时间的推移可能仅是中等有效的，并且此类疗法具有可变的风险/益处考虑。目前使用非甾体抗炎药(NSAID)和/或环加氧酶-2抑制剂(COX-2抑制剂)的治疗有效，但会引起严重的心血管和胃肠效应。因此，由于患者先前存在或出现过的心血管和/或胃肠疾患，许多患者可能禁忌使用此类药物。另外，采用这些疗法的患者可能对特定的药物治疗无感受。